如何實現(xiàn)健康老齡化，事關(guān)國家發(fā)展全局和億萬百姓福祉。
因此以健康長壽人群為研究對象，解析其健康老化分子機制，可對理解人類健康老化保護機制提供幫助，為新型抗衰老干預(yù)技術(shù)研發(fā)提供新的指導(dǎo)依據(jù)。近期，中國科學院昆明動物研究所孔慶鵬研究員團隊的系列研究，揭示了在基因組的關(guān)鍵功能區(qū)域規(guī)避了體細胞突變、并維持特定區(qū)域的高甲基化狀態(tài)，是百歲老人長壽的重要“秘訣”。
會在關(guān)鍵功能區(qū)域規(guī)避體細胞突變
隨著人類年齡的增長，往往伴隨著體細胞突變的逐步積累。這種積累，被認為是衰老相關(guān)疾病的重要驅(qū)動因素。
但包括大部分百歲老人在內(nèi)的長壽人群，雖已極度衰老，卻仍保持相對健康。流行病學調(diào)查還顯示，大部分百歲老人在其超長的壽命中保持相對健康，這表明他們有能力抑制某些嚴重的與年齡相關(guān)的疾病，如動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病和阿爾茨海默病等。這與極端高齡時體細胞突變積累進而誘發(fā)衰老相關(guān)疾病的推論相矛盾。
“基于此前的研究，我們認為一種可能的解釋是，大部分百歲老人具有獨特的體細胞突變分布模式，逃避了與人類健康和生存密切相關(guān)的基因組區(qū)域中的有害突變事件。”孔慶鵬說。為檢驗這一觀點，孔慶鵬團隊聯(lián)合重慶醫(yī)科大學寸玉鵬教授團隊，開展了一項特別的全基因組測序，樣本來自73名女性百歲老人和51名隨機的女性普通對照個體的外周血。
“我們發(fā)現(xiàn)，雖然這些百歲老人攜帶的基因組體細胞突變數(shù)目相比對照組無明顯差異，但是其攜帶突變的有害程度，顯著小于對照組。”中國科學院昆明動物研究所博士王昊天說，這些百歲老人在轉(zhuǎn)錄調(diào)控相關(guān)區(qū)域、轉(zhuǎn)錄活性區(qū)域、人類必需基因等基因組區(qū)域，攜帶的突變基因普遍較少。
有趣的是，研究人員還發(fā)現(xiàn)基因組上存在一些區(qū)域，百歲老人在這個區(qū)域表現(xiàn)為極度保守，即不發(fā)生體細胞突變；但在對照人群中，卻與之相反。這些區(qū)域或其中的一部分，發(fā)生任何突變都是高度有害的。“深入分析顯示，這些區(qū)域的功能相對重要。這也意味著這些百歲老人無意中規(guī)避了與人類健康密切相關(guān)的這些重要功能區(qū)域的有害突變。”孔慶鵬說。進一步分析發(fā)現(xiàn)，這些百歲老人的體細胞突變較少來源于修復(fù)缺陷，且其DNA修復(fù)相關(guān)基因的整體表達水平顯著上升。這些證據(jù)顯示，較強的損傷修復(fù)能力可能是他們能在關(guān)鍵區(qū)域規(guī)避突變的原因。此項研究通過全基因組測序揭示了百歲老人體細胞突變具有風險規(guī)避的特征。相關(guān)論文發(fā)表在《老化細胞》上。
存在大量特異高甲基化位點
“健康長壽抑或過早衰老，是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。”中國科學院昆明動物研究所肖富輝副研究員說，研究顯示，這其中遺傳因素的影響約占15%—35%。表觀遺傳學是連接環(huán)境與遺傳的橋梁，其中DNA甲基化的高低，與衰老及老年病發(fā)生關(guān)系密切。
孔慶鵬團隊聯(lián)合海南醫(yī)學院蔡望偉教授團隊，利用全基因組DNA甲基化測序技術(shù)，構(gòu)建了海南省不同年齡段個體高覆蓋、無偏差的單堿基分辨率甲基化圖譜。研究的外周血樣本來自57例年齡在102歲左右的百歲老人、22例年齡在74歲左右的年長對照組和32例年齡在58歲左右的中年對照組。
該數(shù)據(jù)覆蓋了超過人類基因組84%的2360余萬個胞嘧啶—鳥嘌呤位點。進一步分析發(fā)現(xiàn)，與年長對照組相比，百歲老人存在大量的特異高甲基化位點，而在中年向老年轉(zhuǎn)變過程中，這些位點傾向于隨著衰老甲基化水平逐漸降低。分析發(fā)現(xiàn)這些位點顯著富集在以H3K9me3修飾為標志的組成型異染色質(zhì)區(qū)域。
“異染色質(zhì)丟失是衰老的重要驅(qū)動力，而高甲基化有助于維持其穩(wěn)定。”孔慶鵬說，此外，他們還發(fā)現(xiàn)，百歲老人這些高甲基化的區(qū)域所含轉(zhuǎn)座子傾向低表達，且在其周邊一定范圍內(nèi)的許多老年病基因呈現(xiàn)低表達。這項研究表明，基因組特定區(qū)域的高甲基化，可能通過維持異染色質(zhì)穩(wěn)定，進而促進人類健康老化。相關(guān)研究成果發(fā)表在國際期刊《國家科學評論》上。（趙漢斌）
