繼阿爾茨海默病治療新藥侖卡奈單抗開(kāi)出全國(guó)首方后，近日，多奈單抗注射液在首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院開(kāi)出全國(guó)首方，引發(fā)廣泛關(guān)注。這兩種藥物的出現(xiàn)為阿爾茨海默病患者帶來(lái)了新希望。

二者治療阿爾茨海默病的機(jī)制是什么？阿爾茨海默病藥物治療還面臨哪些難題？科技日?qǐng)?bào)記者就此采訪了神經(jīng)內(nèi)科相關(guān)專(zhuān)家。

實(shí)現(xiàn)對(duì)因治療

大腦有一套精密的“垃圾回收系統(tǒng)”。這個(gè)系統(tǒng)能定期清理細(xì)胞代謝產(chǎn)生的廢料。但當(dāng)系統(tǒng)出現(xiàn)故障，β-淀粉樣蛋白這類(lèi)“有毒垃圾”就無(wú)法被及時(shí)清除，它們?nèi)辗e月累，最終會(huì)堵死整條“記憶通道”。中國(guó)微循環(huán)學(xué)會(huì)神經(jīng)變性病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員兼秘書(shū)長(zhǎng)、航空總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)一科主任邢巖稱(chēng)，這些堆積在大腦中的“垃圾”，不僅破壞神經(jīng)元，還會(huì)引發(fā)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致大腦記憶力越來(lái)越差，誘發(fā)阿爾茨海默病。

阿爾茨海默病目前無(wú)法治愈，過(guò)去幾十年，醫(yī)生主要使用膽堿酯酶抑制劑或NMDA受體拮抗劑等傳統(tǒng)藥物改善患者癥狀。北京大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師孫永安介紹，這類(lèi)傳統(tǒng)藥物主要是通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)達(dá)到改善癥狀的效果，能改善“垃圾堆積”引起的部分不適癥狀，但無(wú)法延緩“垃圾”堆積的速度，也無(wú)法針對(duì)病因進(jìn)行根本性治療。

侖卡奈單抗和多奈單抗這兩種靶向藥的出現(xiàn)，開(kāi)創(chuàng)了阿爾茨海默病治療的新局面。它們能精準(zhǔn)識(shí)別大腦中的β-淀粉樣蛋白并清除，相當(dāng)于處理垃圾的特種清潔隊(duì)。不過(guò)，侖卡奈單抗主要作用于β-淀粉樣蛋白單體和β-淀粉樣蛋白寡聚體（可溶性β-淀粉樣蛋白），與之不同，多奈單抗主要針對(duì)沉積在腦實(shí)質(zhì)中的老年斑（β-淀粉樣蛋白斑塊，是不可溶的β-淀粉樣蛋白）。“二者作用的階段不同，如果說(shuō)侖卡奈單抗是上游治理，多奈單抗則是下游治理。”孫永安告訴記者。

多奈單抗注射液的一大優(yōu)勢(shì)是每月只需注射一針。“這主要得益于其較大的球蛋白抗體分子結(jié)構(gòu)。這種分子結(jié)構(gòu)進(jìn)入血液后半衰期較長(zhǎng)，能在靜脈內(nèi)保持相對(duì)穩(wěn)定的血液濃度，持續(xù)清除腦實(shí)質(zhì)中的β-淀粉樣蛋白斑塊。”孫永安說(shuō)。

“侖卡奈單抗和多奈單抗這兩款藥物都直接作用于疾病的病理因素，有望延緩阿爾茨海默病的進(jìn)程。它們的上市具有突破性意義，這意味著阿爾茨海默病進(jìn)入疾病修飾治療新階段。”邢巖表示。

臨床應(yīng)用受限

然而，這兩種藥物也并非完美無(wú)缺。例如，在臨床試驗(yàn)中，多奈單抗暴露出一些副作用。孫永安介紹：“多奈單抗的副作用主要包括腦水腫和微出血。公開(kāi)研究數(shù)據(jù)顯示，約24%的阿爾茨海默病患者使用該藥物會(huì)出現(xiàn)腦水腫，31.4%的患者會(huì)出現(xiàn)微出血，而安慰劑組分別為6.1%和13.6%。不過(guò)這些副作用主要表現(xiàn)在影像層面。”

副作用的發(fā)生與患者基因型密切相關(guān)，攜帶特定基因型（如APOE4）的患者風(fēng)險(xiǎn)會(huì)更高。“因此，在給藥前，醫(yī)生通常會(huì)對(duì)患者進(jìn)行基因型檢測(cè)，對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)患者，會(huì)加強(qiáng)腦部影像學(xué)監(jiān)測(cè)，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理問(wèn)題。”孫永安說(shuō)。

盡管多奈單抗和侖卡奈單抗在治療效果上具有一定優(yōu)勢(shì)，但在臨床應(yīng)用中卻面臨一些困難。

孫永安解釋說(shuō)：“一方面，患者只有明確診斷為阿爾茨海默病，才可以使用侖卡奈單抗和多奈單抗這兩種藥。但要實(shí)現(xiàn)明確診斷，要么價(jià)格昂貴，要么操作復(fù)雜。另一方面，單抗類(lèi)藥物價(jià)格昂貴，許多家庭難以承受。”

“而且，多奈單抗和侖卡奈單抗適用于早期的輕度阿爾茨海默病患者，但對(duì)中重度患者效果欠佳。”邢巖說(shuō)。

受多重因素影響，目前阿爾茨海默病的藥物治療仍以傳統(tǒng)藥物治療為主。不過(guò)，傳統(tǒng)藥物治療與靶向藥物治療并不矛盾。“靶向藥物與傳統(tǒng)藥物通常可聯(lián)合使用，因?yàn)樗鼈兪菑牟煌瑱C(jī)理治療阿爾茨海默病。”邢巖強(qiáng)調(diào)。

阿爾茨海默病的病因復(fù)雜，涉及的因素包括β-淀粉樣蛋白沉積、tau蛋白異常磷酸化、神經(jīng)炎癥、血管性因素等。“所以，對(duì)于阿爾茨海默病，只有多靶點(diǎn)綜合性治療才能取得更好的效果。”孫永安說(shuō)。

防治需多管齊下

雖然侖卡奈單抗和多奈單抗這兩種新藥的上市給患者帶來(lái)了新希望，但若想進(jìn)一步攻克阿爾茨海默病治療難題，還需要在針對(duì)tau蛋白病變的治療上取得突破。

tau蛋白的病變程度與阿爾茨海默病的病情相關(guān)——大腦tau蛋白病變?cè)絿?yán)重，患者癥狀也越嚴(yán)重。“如果針對(duì)tau蛋白病變的藥物能夠研發(fā)成功，對(duì)癥狀的改善，可能比清除β-淀粉樣蛋白作用更明顯。”孫永安說(shuō)。

但針對(duì)tau蛋白的藥物研發(fā)難度較大。“一方面，tau蛋白是細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)，相關(guān)藥物需首先穿過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)，然后透過(guò)細(xì)胞膜到達(dá)細(xì)胞內(nèi)部才能達(dá)到病變位置。另一方面，藥物在清除異常tau蛋白過(guò)程中，還要保留正常tau蛋白，過(guò)程復(fù)雜。截至目前，針對(duì)tau蛋白病變研發(fā)的藥物都沒(méi)有成功。”孫永安說(shuō)。

不過(guò)，從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，阿爾茨海默病的治療依然有望突破。

在疾病認(rèn)識(shí)方面，很多研究人員在做相關(guān)的科研，除了針對(duì)病變蛋白毒性和病變程度展開(kāi)研究外，也在研究其他因素對(duì)于該疾病進(jìn)展的影響，弄清楚影響因素后，就可以找到干預(yù)的靶點(diǎn)了。

在治療思路上，一些中藥也被用于治療阿爾茨海默病。此外，醫(yī)療界也積累了一些手術(shù)治療阿爾茨海默病的臨床經(jīng)驗(yàn)。“部分案例顯示，手術(shù)對(duì)阿爾茨海默病患者的行為異常、情緒、語(yǔ)言有短期改善，但長(zhǎng)期療效還不明確。目前，全國(guó)多中心雙盲對(duì)照研究已啟動(dòng)，旨在明確手術(shù)適應(yīng)證、療效等問(wèn)題。”邢巖介紹。

在阿爾茨海默病早期識(shí)別和診斷方面，科研人員取得了一定進(jìn)展。例如研究發(fā)現(xiàn)，血漿tau217水平與Aβ-PET或腰穿腦脊液tau蛋白水平具有高度一致性，可以用于早篩，提高早期診斷準(zhǔn)確率。此外，多種輔助診斷技術(shù)也在不斷發(fā)展，比如智能化認(rèn)知評(píng)估工具、影像學(xué)分析算法等。

邢巖建議，將腦健康相關(guān)的血漿標(biāo)志物納入體檢項(xiàng)目中，“尤其是65歲以上或有特定基因或家族病史的高風(fēng)險(xiǎn)人群要做好早期篩查，實(shí)現(xiàn)阿爾茨海默病的早篩早診早治。”

邢巖還呼吁，加大阿爾茨海默病的藥物研發(fā)投入，提高全民對(duì)阿爾茨海默病的認(rèn)識(shí)。“規(guī)律鍛煉、健康飲食、遠(yuǎn)離煙酒等健康生活方式有利于預(yù)防阿爾茨海默病的發(fā)生。”她說(shuō)。