【人才強國新征程】
腦膠質瘤是最常見的原發性顱內惡性腫瘤，年發病率為每10萬人中有3～8人，5年病死率僅次于胰腺癌和肺癌。惡性腦膠質瘤究竟是如何產生的？這一直是個科學難題。長期以來，醫學界因為找不到腦膠質瘤明確致病因素，無法對癥下藥，導致患者平均生存期僅為15個月。
2022年，金鳳實驗室腦疾病發育起源研究團隊在《自然》發表原創性研究成果，首次提出并證實了嗅覺感知可通過激活對應功能神經環路的活動直接調控惡性腦膠質瘤發生，為膠質瘤的臨床診治提供新的思路和靶點。
如今，該團隊正在致力于找到促進腦膠質瘤生長的相關因子，探索如何在大腦中阻斷該因子的釋放，形成對膠質瘤的預防和治療手段。
1、堅守“上醫治未病”理念
“激活小鼠嗅覺相關神經細胞，繼續觀察對腫瘤細胞的影響……”春節剛過，西部（重慶）科學城鳳棲湖畔還涼風習習，而一旁的金鳳實驗室里已熱火朝天。金鳳實驗室腦疾病發育起源研究團隊負責人劉沖正帶領團隊成員，目不轉睛地盯著電腦屏幕，觀看神經細胞釋放促進腫瘤細胞生長的關鍵因子的過程。
“我們通過化學遺傳學手段激活小鼠嗅覺神經活動，用雙光子顯微鏡記錄細胞的行為變化，觀察神經細胞釋放信號因子，反復對比不同信號因子對腫瘤細胞的作用。”劉沖告訴記者。
類似這樣的探索，劉沖帶領團隊已經做了15年。“剛回國時，國內實驗設施沒那么完善，科研經費捉襟見肘，腦膠質瘤造模相對肺癌等其他癌癥模型難度系數更高。我也曾有過放棄的念頭。”劉沖表示，但他堅信“上醫治未病”的傳統中醫理念，認為探尋疾病源頭、預防疾病發生有著重要意義，最終選擇堅持下來。
“腫瘤細胞的生長，會與周圍的其他細胞交流、傳遞信息。而神經細胞是大腦的基本功能單位，通過神經元放電方式來發揮功能。因此，我們聚焦于神經細胞活動，探究其是否會影響膠質瘤的產生。”劉沖說。
探究之路并不容易。揭秘環境刺激與膠質瘤產生的關系，第一個挑戰是要構建能夠自發生成膠質瘤的實驗小鼠模型。團隊耗時數年，終于構建了模擬人類大腦中膠質瘤產生過程的可靠動物模型。
通過長時間的嚴謹分析，團隊發現腫瘤主要自發產生于嗅球的突觸小球層，也就是嗅覺環路第一級神經元（嗅覺感受神經元）和第二級神經元（僧帽/簇狀細胞）的信息交流區域。
于是，團隊利用前沿的化學遺傳學干預手段，精確抑制小鼠嗅覺感受神經元活動。他們發現，抑制嗅覺感受神經元活動后，腫瘤體積顯著下降；而激活其活動后，腫瘤體積增加。結果證實，嗅覺環路神經元的興奮性活動是膠質瘤產生的根源。
“該研究首次通過物理手段干預自發膠質瘤生成，也驗證了嗅覺神經環路在膠質瘤生成中的地位。”劉沖說。
2、多學科碰撞突破研究困境
“從神經生物學上來說，這個實驗會不斷刺激神經細胞，從而生成神經活動調控腫瘤細胞的數據。”“人工智能的加入可以讓數據更準確、實驗更高效。”……對腦膠質瘤的深入探討，本身就是一個多學科交叉的醫學課題。團隊成員劉睿博士告訴記者，團隊的研究并未局限于單個學科，因此在每次討論會上，團隊成員基于各自專業領域的思考和探討，更容易碰撞出思維的火花，產生新的研究方向和解決方案。
在研究的過程中，為進一步驗證外部嗅覺輸入可以直接影響膠質瘤發生，團隊成員陷入了一個困境：如何精準地對小鼠的嗅覺神經活動進行控制？
如果按照傳統的方法，通過生物學的方式，以麻醉藥等藥品進行神經或者生物麻醉，容易對小鼠的多種神經進行干涉，導致實驗數據不精準。
正在大家為之苦惱時，有工科背景的團隊成員提出，是不是可以嘗試通過物理的方式，對小鼠的嗅覺感知進行干預。于是團隊大膽嘗試，設計了一個精巧的實驗，將一個小硅膠塞塞入小鼠一側鼻腔，從而直接剝奪單側嗅覺輸入。
令人驚訝的是，這種簡單的物理性嗅覺干預即可顯著抑制同側嗅球中腫瘤的發生與發展。“我們就是利用化學遺傳學以及物理方法，最終證明了嗅覺感知可以調控膠質瘤的發生。”劉睿說。
正是在這樣跨學科的協作下，團隊才能不斷探索更多跨學科的課題。如今，金鳳實驗室引進了藥學、醫學、生命科學、材料學等多個領域的人才，團隊成員涵蓋腫瘤神經生物學、神經發育生物學、疾病動物模型、神經系統疾病基礎與臨床轉化等多個研究方向。
3、相互協作產出更多成果
作為重慶實驗室“新樣板”、國家實驗室“生力軍”的金鳳實驗室，是重慶構建具有區域特色實驗室體系的重大探索。目前，金鳳實驗室已建成投用金鳳·華大時空組學中心、實驗動物中心、納米合成平臺等8個高水平科研平臺，入駐科研團隊40個，為科研創新提供源源不斷的強勁動力。
“科研向來不是單打獨斗，而是要會聚大量人才，才能打開科研思路，不斷促進青年人才的成長。”團隊成員陽滟彤博士說。
陽滟彤記得自己加入團隊之初，對癌癥領域的研究知之甚少，劉沖便為陽滟彤定制了新的研究方向，從全新角度認識和研究腦膠質瘤。當年青澀的學生逐步成長為團隊的骨干之一。如今，在陽滟彤的努力下，腦膠質瘤與神經微環境的互作機制即將被揭開層層面紗。
劉睿回憶起自己最初做實驗總是粗心大意，忘記設計嚴格的對照實驗，收集的實驗數據沒有可比性。“劉沖老師每周六都要與我討論當周的實驗細節，一起對實驗結果進行分析和思考，并在數據處理上嚴格把關。幾年工夫下來，我已經可以協助指導新加入團隊的研究生設計開展實驗了。”劉睿說。
“之前我們在浙大實驗室做一個生物模型跨領域的實驗時，為了解數據的變化，需要24小時監控，并隨時進行手動記錄和對比。”劉睿說，由于這是一個全新的實驗，此前沒有任何參考，所以只能通過最笨的方法，進行反復觀察。
無數次的重復操作，團隊24小時輪流協作，其間如果失誤一次，就可能中斷需要重新開始。陽滟彤說：“我們和其他團隊交流時，發現他們在開展這類實驗時，可通過智能建模的方式完成，于是我們借助他們的‘計算大腦’力量，最終完成了實驗，并為團隊下一步科研方向奠定堅實基礎。”
劉沖表示，團隊研究成果為后續進一步探究不同感覺刺激如視覺、聽覺、味覺、觸覺等，甚至是情緒應激和異常神經功能相關疾病是否也會影響腫瘤發生，提供了無限思考空間。
基礎研究是一個漫長的過程，如今，劉沖正帶領團隊面向國家重大戰略需求，在生物醫學領域進行技術研發和成果轉化。“我將永遠保持對基礎研究的初心和信心，在醫學領域不斷深耕，做出更多能夠守護群眾健康的科研成果。”劉沖說。
