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西班牙巴塞羅那生物醫(yī)學研究所團隊開發(fā)出一種名為DiffInvex的創(chuàng)新計算框架，其可追蹤健康細胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤，以及腫瘤在化療過程中的基因進化壓力。DiffInvex被應用于超過11000個樣本，涵蓋了大約30種不同組織類型的人類癌癥和健康組織的基因組數(shù)據(jù)，成功識別出導致腫瘤對治療“負隅頑抗”的路徑，并指出了哪些基因可能引發(fā)耐藥性。該研究結(jié)果發(fā)表于最新一期《自然·通訊》雜志。
正如物種在世代間適應環(huán)境一樣，人體內(nèi)的細胞在其生命周期中也會積累DNA變化。雖然大多數(shù)變化是無害的，但某些“驅(qū)動”突變會賦予細胞生長優(yōu)勢，可能導致癌癥的發(fā)生。而化療本身作為一種選擇壓力，促使細胞進一步發(fā)生基因改變，最終可能導致腫瘤復發(fā)。
盡管化療仍然是當前癌癥治療的核心手段之一，但許多腫瘤最終都會產(chǎn)生耐藥性。由于化療會引起新的DNA損傷，并且患者往往需要接受多種藥物聯(lián)合治療，因此要明確究竟是什么原因讓癌細胞在化療中存活下來。這一直是非常巨大的挑戰(zhàn)。
DiffInvex通過分析重要編碼基因區(qū)域與非編碼區(qū)域的突變情況，確定了“中性”突變率的基線。這種方法消除了評估中的不確定性。通過對來自約30種組織類型的11000多個人類基因組的數(shù)據(jù)進行分析，DiffInvex鑒定出了11個在特定類型化療后突變頻率顯著增加的基因，其中包括IK3CA、SMAD4和STK11等已知的關(guān)鍵驅(qū)動基因。
此外，該研究還對比了1722個來自健康組織和相應腫瘤類型的基因組，進而發(fā)現(xiàn)一些所謂的癌癥驅(qū)動因子可能是進化的產(chǎn)物，而不是疾病啟動的直接原因。
這一研究為合理設計藥物組合提供了可能性，例如將標準的化療與針對PIK3CA或STK11信號通路的抑制劑結(jié)合使用，或會延緩或阻止癌癥復發(fā)。其同時有助于改進早期檢測方法，減少患者的不必要焦慮。
癌癥治療的一大難題，在于腫瘤細胞容易對化療產(chǎn)生耐藥性，導致病情復發(fā)。腫瘤的生存策略是什么？它是怎么做到邊進化邊“逃逸”的？新工具為破解這一難題提供了全新視角——通過分析大量癌癥基因組數(shù)據(jù)，首次系統(tǒng)揭示了化療過程中腫瘤的進化機制。這項成果是人們對腫瘤認識的突破性理解，也是癌癥基因組學與計算生物學融合的里程碑。它告訴我們，癌癥基礎(chǔ)研究正從靜態(tài)基因分析，邁向了動態(tài)演化追蹤。
