本報(bào)訊 (記者 許琦敏)致幻劑是一類促使大腦快速進(jìn)入幻覺(jué)狀態(tài)的“快樂(lè)分子”，極可能成為治療頑固抑郁癥的潛在良藥。近日，上海科學(xué)家深入研究了一類天然致幻劑——裸蓋菇素的致幻機(jī)理，從中找到了改造此類分子的靈感，研發(fā)出了不帶致幻作用、快速起效的抗抑郁藥潛在化合物。
昨天出版的國(guó)際權(quán)威期刊《科學(xué)》發(fā)表了這篇重磅論文。目前，已有不少生物醫(yī)藥公司上門(mén)尋求合作，希望推動(dòng)這項(xiàng)成果進(jìn)入新藥研發(fā)流程。
抑郁癥已成為席卷全球的一種精神疾病，患者超過(guò)3億人，其中2/3患者有過(guò)自殺意念，約25%患者有過(guò)自殺行為。現(xiàn)有抗抑郁癥藥物只對(duì)約一半患者有效，不僅起效慢——短則兩周長(zhǎng)則半年，而且必須長(zhǎng)期服用，一旦停藥，抑郁癥就極易復(fù)發(fā)。
有沒(méi)有一種藥物可以快速起效，拯救瀕臨崩潰的抑郁癥患者呢？裸蓋菇素是一種天然致幻劑，存在于墨西哥的裸蓋菇和我國(guó)云南的小美牛肝菌中，分別俗稱“上帝的血肉”和“見(jiàn)手青”。2019年，它被FDA授予作為治療重癥抑郁癥和藥物抵抗性抑郁癥的突破性療法。2021年10月發(fā)布的二期臨床研究結(jié)果表明，它能夠在一天之內(nèi)極大改善抑郁癥患者的癥狀，且效果可以持續(xù)三個(gè)月以上。
2017年，還在美國(guó)北卡羅來(lái)納大學(xué)教堂山分校從事博士后研究的汪勝，就想將裸蓋菇素改造成抗抑郁藥物。“看到裸蓋菇素二期臨床結(jié)果的那一刻，我堅(jiān)定了自己的想法。”當(dāng)時(shí)，汪勝剛來(lái)到上海，在中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心組建起自己的實(shí)驗(yàn)室，他把開(kāi)發(fā)“讓致幻劑不致幻”，從中研發(fā)出抗抑郁速效藥，作為研究組的主攻方向。
2020年3月，課題研究取得了突破性進(jìn)展，研究生曹冬梅覺(jué)得自己的運(yùn)氣“實(shí)在太好了”，在汪勝的指導(dǎo)下，她很快摸索到了裸蓋菇素的代謝路徑——一方面與血清素2A受體結(jié)合，促使人體大量分泌“快樂(lè)分子”；一方面又受脂質(zhì)調(diào)控，激活血清素2A受體的一條下游信號(hào)通路，從而產(chǎn)生致幻作用。
弄清裸蓋菇素的致幻機(jī)理之后，汪勝找到上海科技大學(xué)iHuman研究所程建軍研究組。這個(gè)以研究藥物分子結(jié)構(gòu)見(jiàn)長(zhǎng)的小組，設(shè)計(jì)并合成出了一系列新的化合物，從中篩選到IHCH-7086和IHCH-7079。
“小鼠實(shí)驗(yàn)證明，這兩種化合物沒(méi)有致幻效果，但具備快速抗抑郁效果。”程建軍說(shuō)，這些新的化合物與原先的致幻劑已經(jīng)不是同一種物質(zhì)，將成為新一代非致幻快速起效的抗抑郁藥物的候選“苗子”，“我們將推動(dòng)后續(xù)實(shí)驗(yàn)，爭(zhēng)取使其早日成為造福患者的藥物，同時(shí)繼續(xù)設(shè)計(jì)并合成更有效的藥物候選分子”。
《科學(xué)》雜志認(rèn)為：“該成果為從致幻劑中挖掘起效迅速的新型抗抑郁藥物，開(kāi)辟了新的方向和思路。”
在汪勝看來(lái)，這是他邁出的第一步。在諸多致幻劑中，裸蓋菇素的成癮性是最小的，“如果要改造其他致幻劑，不僅需要找到它們的致幻機(jī)制，還要解決其成癮問(wèn)題”。但他相信，在全球眾多科學(xué)家的努力下，拯救抑郁癥患者藥物的研發(fā)，將會(huì)進(jìn)展迅速。
