罕見病患者面臨制度障礙

誰來緩解“蝴蝶寶貝”之痛

中國青年報·中青在線記者謝洋實習生陳卓瓊

25歲的欣然喜歡大海，愛吃炸雞，和許多女孩一樣愛看《楚喬傳》并害怕恐怖片。幾年前她有過自己的事業(yè)：在淘寶上經(jīng)營一家女包店，哪怕生意最好的時候，兩三天才能賣出一個包。

曾經(jīng)，她的生活跟其他同齡人并沒太大差異。

可欣然身患大皰性表皮松解癥(Epidermolysis Bullosa，簡稱“EB”) ，病情不斷加重并出現(xiàn)各種并發(fā)癥，她走路、吃飯、睡覺變得越來越費力，曾經(jīng)的美好生活場景也漸漸成為記憶。

2017年10月底，在北京順義舉行的一場EB全國患者大會上，欣然成了諸多病友口中那個最令人心酸的女孩，看著眼前這個被紗布包裹全身布滿傷口、手腳粘連攣縮成拳頭，只能坐在輪椅上的女孩，人們?nèi)滩蛔@氣、搖頭，又表情凝重地快速離開。

“這是一種由基因缺陷導致的單基因遺傳性皮膚病，目前已經(jīng)確定了19個致病基因。”北京大學第一醫(yī)院皮膚科副主任醫(yī)師林志淼介紹說，常染色體顯性患者遺傳給后代的概率是50%，常染色體隱性患者本身不會遺傳給他的下一代，但患者的父母如果再要孩子，這個孩子有25%的概率會遺傳。

EB患者的皮膚像蝴蝶翅膀一樣極不結實，走路的壓力、吃飯穿衣任何的摩擦都會導致身體的皮膚或黏膜反復起皰、破潰甚至脫落，隨之而來的是劇烈難忍的疼痛及皮膚漫長的恢復期。他們被人善意地稱作“蝴蝶寶貝”。

根據(jù)公益組織“蝴蝶寶貝”關愛中心的數(shù)據(jù)，目前我國登記在冊的EB患者數(shù)量接近700位，多數(shù)為兒童。由于未經(jīng)嚴格的流行病學調(diào)查統(tǒng)計，根據(jù)西方國家給出的1/20000～1/50000的患病概率估算，中國的EB患者有近萬人。

與多數(shù)罕見病患者一樣，現(xiàn)行醫(yī)療體制下巨大的城鄉(xiāng)落差，導致“蝴蝶寶貝”面臨專業(yè)診療人員不足、診斷不明確、易受歧視、藥品可及性差、醫(yī)療保障機制不健全等問題。

治罕見病的醫(yī)生比罕見病患者更罕見

1992年，欣然在山東聊城一家縣醫(yī)院出生時，右腿小腿處皮膚缺損一片，手指、腳趾也分布著大小不等的血皰，母親王素琴當場嚇蒙了。

由于從沒見過這一類的患者，醫(yī)生也查不出是什么病，憑著經(jīng)驗懷疑是“胎毒”或是孕婦懷孕時吃辣上火，只是對小欣然的起皰處或破潰處擦拭消毒水后用紗布進行簡單包扎。

住院的20多天里經(jīng)歷了多次消毒、包扎，她的傷口終于結痂，王素琴長舒一口氣抱著她出了院，可沒過多久她就又起皰了。

在當?shù)貒L試了多種治療方法無效后。這個平日里生活半徑從未超出縣城的母親帶著時滿1歲的小欣然去了省會城市濟南的山東省立醫(yī)院，她在這里最終被確診為重度營養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥。

出生在沈陽的語彤是單純型的EB患者，出生第九天就在一家大醫(yī)院重癥監(jiān)護室里被確診，但醫(yī)生并沒有給她提供有效的治療方式，回家后家人發(fā)現(xiàn)孩子在床上蹬腳時腳起皰，穿尿不濕時肚臍也起皰，情況越來越不受控制。

語彤的母親韓英抱著她去看了好多家醫(yī)院，可醫(yī)生都說這病不能治，有的三甲醫(yī)院還把這病當成皰疹一類的皮膚病，開出各種藥膏。

由于發(fā)病率低，患者基數(shù)小，受現(xiàn)行醫(yī)療水平所限，大部分EB患者都面臨因診斷不明確、誤診繼而輾轉(zhuǎn)異地就醫(yī)的處境，短則幾個月，長則幾年，錯過最佳治療期。

近15年來，國家兒童醫(yī)學中心、北京兒童醫(yī)院順義婦兒醫(yī)院皮膚科主任徐哲見過200位以上的EB患者，其中一半以上是在各地求醫(yī)無果后經(jīng)他人指點來北京求醫(yī)的重型患者。讓他特別難忘的是一個十來歲的西藏男孩，還沒見面，診室外就傳來一股異樣的氣味兒，經(jīng)驗告訴他那是皮膚大面積破潰脫皮后血漿的味道。

男孩歷經(jīng)曲折找到徐哲時，身著大袍子，紗布粘在肉上，嘴唇周圍有一塊多年經(jīng)久不愈的肉芽腫性皮損，手指攣縮，最終被確診為重癥交界型大皰性表皮松解癥。

“當?shù)乩习傩諅鬟@孩子得什么怪病的都有，快10年了才確診。”徐哲感慨男孩被耽誤了這么長時間，他希望這種悲劇不再重演。

公益組織“罕見病發(fā)展中心”主任黃如方理解基層醫(yī)院對EB確診難的現(xiàn)實困境，北京、上海等一線城市的部分三甲醫(yī)院，有條件對一些罕見病作出及時的診斷，但目前的醫(yī)療發(fā)展水平很難確保臨床醫(yī)生對每一種罕見病種都懂。

“(治療)罕見病的醫(yī)生比罕見病患者更罕見。”中日友好醫(yī)院運動障礙與神經(jīng)遺傳病研究中心負責人顧衛(wèi)紅說。在近20年與患者打交道的過程中，她發(fā)現(xiàn)罕見病患者大部分的就醫(yī)經(jīng)歷都非常曲折。她曾在多個公開場合展示過一張罕見病患者就醫(yī)經(jīng)歷模式圖，這幅圖從導診、專業(yè)醫(yī)生就診、基因檢測、后續(xù)干預和注冊隨訪等6個方面清晰地反映了罕見病患者的醫(yī)療路徑。很多患者在獲得明確診斷前都要走很漫長的路，有的人甚至因為求醫(yī)心切，上當受騙，因病致貧。

顧衛(wèi)紅表示，現(xiàn)行醫(yī)療體系下巨大的地區(qū)差異使得罕見病專家集中于幾個大城市，而患者則散居各地，很難獲得精準的就醫(yī)知識。此外，國內(nèi)基因檢測機構參差不齊的現(xiàn)狀也間接導致患者難以獲得明確診斷。

這是一種終生痛苦的疾病

多數(shù)罕見病患者群體因為行動不便或特殊的發(fā)病表現(xiàn)，很少會出現(xiàn)在公眾的視野中，他們往往承受著常人難以想象的病痛折磨和社會歧視。

欣然到了上學前班的年齡時，被母親王素琴領著去學校。負責的老師只是瞧了一眼孩子，沒多考慮就拒絕了。校長回復王素琴說：“像您這孩子，要是其他孩子碰了她，我們也有責任；您說這病不傳染，可其他家長有意見來找我，我沒法解釋啊。”

之后的二十幾年里，欣然再也沒能去上學，只能靠退休在家的爺爺教一些簡單的知識。

求學被拒，求醫(yī)路上也要忍受路人投來的異樣眼光。欣然每次出門，總有人在背后指點議論：“瞧，這孩子被燒成了這樣。”有些父母一看見她的模樣就一把拉開自己的孩子，躲得遠遠的。

不僅如此，EB患者的普通就醫(yī)需求也常常得不到滿足，一些患者看牙科，或者去看消化科，常常會因為傷口傷情的特殊性被拒診，有時連抽血化驗都有困難。

2012年，周迎春發(fā)起了國內(nèi)首個“蝴蝶寶貝”關愛中心，致力于為患者提供政策支持，對接醫(yī)療資源，提供醫(yī)療幫助。據(jù)他了解，一些患兒甚至連打疫苗都會遭拒。碰到這種情況，他會讓家長去幾家三甲醫(yī)院的皮膚科開具可以接種疫苗的證明，但也有的防疫站以防疫體系和醫(yī)療體系是兩條線為由拒絕承認證明的有效性。

除了誤解帶來的歧視問題，EB患者的生活質(zhì)量也很低。徐哲表示，目前該疾病沒有有效的治療方法，多數(shù)只能通過美皮康、優(yōu)拓等敷料來進行包扎護理，且護理費時費力。按照患者皮膚受傷的嚴重程度估算，戳水皰、清創(chuàng)、更換敷料、包扎，一個完整的流程下來，需要耗費2~4個小時不等。多數(shù)家庭中，父母至少有一方辭職在家照看孩子。

“蝴蝶寶貝”關愛中心理事長周迎春也是一位EB患者的父親，2003年8月，女兒周敏出生，那之前他擔任上海一家通訊公司的部門經(jīng)理，月薪1萬多元。女兒出生后，每天檢查新水皰、清創(chuàng)、更換敷料、包扎傷口一整套流程下來接近4個小時。為了騰出時間給孩子做護理，先是同在一家公司工作的妻子辭了工作，之后他也從經(jīng)理變成了一名普通職員。

“這是一種終生痛苦的疾病。”林志淼醫(yī)生說，日常生活的每一個動作都有可能給他們帶來劇烈疼痛。比如衣服的標簽如果不及時拆除，就可能會摩擦導致患者頸部出現(xiàn)水皰。

如果一定要有一個治療方案的話，骨髓移植是一個選擇，但費用高、風險大，治愈效果依舊有限，并不是一勞永逸的方式。骨髓移植目前只適用于嚴重泛發(fā)型營養(yǎng)不良型等重型的患者。“國際上接受過骨髓移植的患者有二十幾例，有1/3效果明顯，1/3效果不明顯，剩下1/3死亡。”林志淼強調(diào)，哪怕是移植成功的患者也具有不確定性，他們可能不斷地同感染和排異作斗爭。

周敏是國內(nèi)EB患者中接受骨髓移植的第一人，在病情惡化到有一半時間食道疼得喝不下水的情況下，她決定賭一把。從2014年做完移植存活的3年多來，她分別經(jīng)歷了肺炎、腦膜炎、自身免疫性溶血3次大的感染，進過一次重癥監(jiān)護室。

非藥物和手術治療的關鍵在于合理保護傷口，減少摩擦，正確護理。徐哲強調(diào)：“如何護理非常關鍵，如果患者能在醫(yī)療上得到良好的幫助，盡早進行正確護理，就能夠大大延緩他的痛苦，降低死亡率。”

而專科醫(yī)務人員的欠缺恰恰是目前最大的問題，能開展正確護理的醫(yī)生和護理師更是罕見。林志淼坦言，在專業(yè)醫(yī)生的指導下依靠患者組織來給患者家屬培訓，傳授護理經(jīng)驗成了目前的權宜之策。

據(jù)徐哲介紹，目前分別設在首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院、北京兒童醫(yī)院順義婦兒醫(yī)院和北京大學第一醫(yī)院這3家醫(yī)院的國內(nèi)首批“蝴蝶寶貝”專病門診正在進行積極探索，幫助患者及時診斷，并提供幾十年預后的專業(yè)診療護理指導，從孩子出生到上學以及工作，都能提供不同的護理方法。具體包括指導使用不同的敷料、不同季節(jié)的穿衣原則、不同的傷口處理方式等。

如何走出罕見病醫(yī)療困境

護理之外，獲得廉價好用的外用藥是EB診療的最終追求。罕見病用藥也被稱為“孤兒藥”， “孤兒藥”既貴且缺是罕見病群體面臨的最大醫(yī)療困境。

我國目前并沒有明確的罕見病定義。2010年5月，中華醫(yī)學會遺傳學分會在上海組織召開了中國罕見病定義專家研討會，結果建議：患病率低于1/500000，或新生兒發(fā)病率低于1/10000的疾病，可以稱為中國的罕見病。

事實上，由于我國人口基數(shù)大，“罕見病”并不罕見。2017年9月8日，北京協(xié)和醫(yī)院副院長張抒揚在第六屆中國罕見病高峰論壇上表示：按國際方法計算，中國有超過3000萬罕見病患者。

就EB患者而言，目前大多敷料都依賴進口產(chǎn)品，按照市場價，一片10厘米見方的“美皮康”售價30多元，“優(yōu)拓”也得10多元，患者自行購買每月光敷料就得花上千元。

周迎春給記者算了一筆賬。在周敏接受骨髓移植前，他每年光買敷料就得花五六萬元。然而現(xiàn)行的醫(yī)保政策并沒有細化到具體罕見病的用藥，敷料大多不能通過醫(yī)保報銷，為了節(jié)約經(jīng)費，很多患病家庭會將一次性的敷料洗干凈后重復使用。

王素琴常常感嘆日子艱難，為了維持女兒的身體狀態(tài)，她每月都得花上千元來購買敷料、紗布和紅霉素眼膏等藥物，這還不包括女兒發(fā)生各種并發(fā)癥住院的花銷。每次臨近買藥前的幾天，她的眉頭都難以舒展，丈夫辭職在家，她一個月的工資扣除養(yǎng)老保險剩下不到1300元。

如今靠著一些企業(yè)的捐贈，“蝴蝶寶貝”關愛中心向登記在冊的患者免費發(fā)放部分敷料，在一定程度上減輕了患者的經(jīng)濟負擔。

目前全球已知的約7000種罕見病病種當中有80%是遺傳性疾病，近50%的受累人群是兒童，受影響人數(shù)超過3億。而數(shù)據(jù)顯示，這其中僅5%的罕見病有藥可醫(yī)，黃如方強調(diào)，在這5%當中只有30%的藥已在中國上市，且大多昂貴，多數(shù)患者難以承受。

顧衛(wèi)紅進一步指出，由于患者基數(shù)小、市場容量小， “孤兒藥”回報率較低，這限制了藥企對于此類藥品的研發(fā)力度。

我國“孤兒藥”的自主研發(fā)上市更是不容樂觀。“最主要還是國家的重視程度問題，目前我國并沒有特別好的罕見病藥物研發(fā)的激勵措施來引導醫(yī)療企業(yè)去投入研發(fā)。”黃如方說。

美國早在1983年就通過了有關法案，對參與“孤兒藥”研發(fā)的公司提供快速審批、財政支持藥品臨床試驗費用的50%、給予研發(fā)生產(chǎn)企業(yè)7年市場獨占期等在內(nèi)的多項支持。法案通過至今，有近500種“孤兒藥”獲準上市，而在法案出臺之前的10年內(nèi)，僅有10種獲批。此外，日本對罕見病用藥研發(fā)公司給予10%的稅務減免，韓國對罕見病用藥報銷2/3的費用，歐盟則給予研發(fā)企業(yè)長達10年的市場獨占期。

有了藥但藥價高患者吃不起，還必須解決一個由誰支付的問題。我國的社會醫(yī)療保險帶有“低水平、廣覆蓋”的性質(zhì)，醫(yī)?；鸬某惺苣芰Σ桓?。

“一些‘孤兒藥’一年的藥物費用就得上百萬元，如果將這些都納入醫(yī)保，醫(yī)保的來源在哪里？”顧衛(wèi)紅指出，國內(nèi)有識之士一直在探索的解決路徑，是在基礎醫(yī)療保障體系的基礎上確立醫(yī)保、商業(yè)保險、慈善組織、患者個人多方負擔的籌資機制，以降低罕見病治療費用的自付比例。

尷尬的現(xiàn)實是，我國至今沒有出臺官方的罕見病目錄，絕大多數(shù)罕見病用藥沒有納入醫(yī)保目錄。黃如方建議，政策制定者應首先將有藥可用且患者數(shù)量相對多的幾類罕見病用藥納入醫(yī)保目錄。

而解開這些難題的關鍵就在于制定中國的《罕見疾病防治法》。

顧衛(wèi)紅認為，現(xiàn)階段我國罕見疾病立法至關重要，但是目前罕見病種類有7000多種，這些疾病在病因和發(fā)病機制研究、診斷和治療方面處于不同的階段，患病人數(shù)也各不相同。罕見病問題本身也早已超越了單純的醫(yī)學問題，如何開始立法工作成了一個難點。“必須開始才能逐步完善，目前出臺第一批罕見病名錄仍十分必要，探索積累經(jīng)驗后可陸續(xù)修訂名錄。”顧衛(wèi)紅說。

黃如方也認為，現(xiàn)階段我國罕見病立法的方向是首先要明確罕見病定義，出臺明確的激勵措施以鼓勵藥企投入研發(fā)。

我國已出臺多項措施嘗試為“孤兒藥”的研發(fā)和及早上市打開通道。2017年10月，中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發(fā)《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》中，明確了支持罕見病治療藥品醫(yī)療器械研發(fā)，公布罕見病目錄，建立罕見病患者登記制度，罕見病治療藥品醫(yī)療器械注冊申請人可提出減免臨床試驗的申請，對罕見病治療藥品給予一定的數(shù)據(jù)保護期等內(nèi)容。

此外令人欣慰的是，2017年12月20日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局對外公布了《拓展性同情使用臨床試驗用藥物管理辦法(征求意見稿)》，允許在開展臨床試驗的機構內(nèi)使用尚未得到批準上市的藥物給急需的患者。這被稱作中國版的“同情給藥制度”。有評論指出，“同情給藥制度”的目的，就是為了跳過藥品審批的繁縟過程，以最簡捷的路徑為患者提供目前唯一可能有效的治療。

“立法之后要有實施細則才行。罕見疾病的立法或許正在解凍，但實施起來肯定不容易，而這需要全社會包括醫(yī)療界、公益領域、政府的相關職能部門、學術界等多方共同努力才能實現(xiàn)破冰。”顧衛(wèi)紅說。

(文中欣然、王素琴、語彤、韓英、周敏均為化名)