不久前，國(guó)家衛(wèi)生健康委、國(guó)家中醫(yī)藥局、國(guó)家疾控局聯(lián)合發(fā)布《衛(wèi)生健康行業(yè)人工智能應(yīng)用場(chǎng)景參考指引》，列出藥物研發(fā)等84種具體應(yīng)用場(chǎng)景，為人工智能（AI）技術(shù)賦能藥物研發(fā)按下了“快進(jìn)鍵”。
長(zhǎng)期以來(lái)，在藥物研發(fā)行業(yè)存在一個(gè)著名的“雙十”魔咒，即新藥研發(fā)需要花費(fèi)10年時(shí)間、10億美元。如何打破這一魔咒，AI被寄予厚望。在日前召開(kāi)的學(xué)術(shù)會(huì)議上，中國(guó)科學(xué)院院士陳凱先表示，AI將為半導(dǎo)體行業(yè)帶來(lái)5550億美元的價(jià)值，而為制藥行業(yè)帶來(lái)的價(jià)值可達(dá)1.2萬(wàn)億美元。
近年來(lái)，生成式AI在垂直產(chǎn)業(yè)持續(xù)發(fā)力。它給新藥創(chuàng)制帶來(lái)什么？記者了解到，一系列AI技術(shù)的應(yīng)用和平臺(tái)建設(shè)正不斷提高藥物研發(fā)效率，人工智能技術(shù)或?qū)⒁l(fā)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的顛覆性變革。
提升研發(fā)效率
在藥物研發(fā)全鏈條發(fā)揮作用
2023年底，困擾業(yè)界60年的新抗生素發(fā)現(xiàn)難題被AI破題。《自然》雜志刊文講述了科學(xué)家運(yùn)用AI技術(shù)首次發(fā)現(xiàn)抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的新抗生素的歷程。
以3.9萬(wàn)種化合物對(duì)MRSA的抗菌活性數(shù)據(jù)作為訓(xùn)練“腳本”，麻省理工學(xué)院研究團(tuán)隊(duì)獲得了抗菌能力的評(píng)估預(yù)測(cè)模型。隨后以3個(gè)深度學(xué)習(xí)模型為基礎(chǔ)，團(tuán)隊(duì)又“塑造”出化合物人類細(xì)胞毒性的“鑒定師”，對(duì)1200萬(wàn)種化合物進(jìn)行“篩選”，最終獲得能對(duì)抗MRSA又對(duì)人體安全的化合物。
這樣的實(shí)驗(yàn)，僅靠人力幾乎難以完成。然而，AI憑借“硬核”實(shí)力，大大縮短了對(duì)每一個(gè)分子進(jìn)行評(píng)價(jià)和驗(yàn)證的時(shí)間。
以往，針對(duì)靶點(diǎn)設(shè)計(jì)藥物的成功率非常低。數(shù)據(jù)顯示，即便是《細(xì)胞》《自然》等權(quán)威期刊上報(bào)道過(guò)的原始靶點(diǎn)，其成藥幾率也小于10%。
靶點(diǎn)有了，為什么設(shè)計(jì)藥物還是難？以小分子化學(xué)藥物為例，依據(jù)“鑰匙開(kāi)鎖”的原理，針對(duì)靶點(diǎn)設(shè)計(jì)化合物，化合物庫(kù)中的備選分子多達(dá)成百上千種，篩選耗時(shí)耗力。
“新藥研究實(shí)踐表明，要在老靶點(diǎn)上尋找更好的新藥越來(lái)越不容易。”陳凱先說(shuō)，與此同時(shí)，新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)難度也越來(lái)越大，需要新思路新技術(shù)“破局”。
而人工智能在新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和預(yù)測(cè)方面能為人類提供前所未有的幫助。
陳凱先介紹，國(guó)外研究數(shù)據(jù)顯示，人工智能技術(shù)應(yīng)用可以使藥物設(shè)計(jì)時(shí)間縮短70%、藥物設(shè)計(jì)成功率提升10倍。
“理論上AI可以對(duì)藥物研發(fā)的全鏈條發(fā)揮作用。”陳凱先告訴記者，在新藥研發(fā)的整個(gè)鏈條中，一個(gè)新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)往往會(huì)帶動(dòng)一批新藥產(chǎn)生，推動(dòng)臨床治療的突破。
“我國(guó)尤其需要抓住AI助力醫(yī)藥原創(chuàng)發(fā)展的機(jī)遇期。”陳凱先表示，相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，過(guò)去十幾年，我國(guó)每年發(fā)現(xiàn)的潛在藥物靶標(biāo)數(shù)量始終徘徊在6個(gè)以下，我國(guó)新藥研究仍以追趕、跟隨為主。
近年來(lái)，人工智能技術(shù)正成為發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)的利器。例如，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所鄭明月等研究團(tuán)隊(duì)發(fā)展“臉譜識(shí)別”新算法，通過(guò)提取化學(xué)結(jié)構(gòu)特征、基因變化特征、藥物活性特征來(lái)關(guān)聯(lián)比對(duì)查明新靶點(diǎn)。這一技術(shù)成功用于尋找抗腫瘤老藥甲氨蝶呤的免疫靶點(diǎn)。
AI在從文獻(xiàn)知識(shí)中發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)方面也頗有優(yōu)勢(shì)。陳凱先表示，過(guò)往基礎(chǔ)和臨床研究積累了大量數(shù)據(jù)，這些發(fā)現(xiàn)“互不關(guān)聯(lián)”地分散存儲(chǔ)在研究文獻(xiàn)中，它們之間的潛在關(guān)聯(lián)難以被人類發(fā)現(xiàn)。人工智能具有強(qiáng)大、高效的學(xué)習(xí)分析能力，能夠?qū)⑸⒉荚诖罅课墨I(xiàn)中的關(guān)聯(lián)關(guān)系挖掘出來(lái)，推動(dòng)新機(jī)制、新靶點(diǎn)的識(shí)別。
“盡管我國(guó)現(xiàn)在還沒(méi)有AI輔助研發(fā)的新藥獲批上市，但已經(jīng)有不少新藥在AI協(xié)助下快速進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。”陳凱先說(shuō)。
降低研發(fā)成本
藥物試驗(yàn)費(fèi)用不再高昂
2024年年底，斯坦福大學(xué)等研究團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞》雜志發(fā)文稱，多尺度、多模態(tài)的大型神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型已經(jīng)具備表示和模擬分子、細(xì)胞和組織在不同狀態(tài)下行為的能力。在此基礎(chǔ)上，AI虛擬細(xì)胞有了高保真模擬、加速發(fā)現(xiàn)、指導(dǎo)研究的可信性。
此前，《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》發(fā)文稱，研究者用硅基“病人”替代生命形式的碳基“病人”，模擬結(jié)果與真實(shí)數(shù)據(jù)高度一致。
研究中，1635個(gè)“活在電腦里”的“虛擬病人”，患上了乳腺癌且癌細(xì)胞已發(fā)生轉(zhuǎn)移。通過(guò)試驗(yàn)，研究者找到了生物標(biāo)志物指導(dǎo)乳腺癌臨床治療的優(yōu)化路徑。
基于體外、體內(nèi)、臨床、人群水平和多組學(xué)等數(shù)據(jù)，研究者對(duì)患者的藥物反應(yīng)進(jìn)行“數(shù)字孿生”，生成“虛擬病人”豐富的藥效藥理數(shù)據(jù)，用于生物標(biāo)記物、藥物等方面的測(cè)試。
“人類對(duì)生命活動(dòng)的想象和思考，能夠以數(shù)據(jù)的方式傳遞給算力，這是實(shí)現(xiàn)虛擬生命或細(xì)胞的基礎(chǔ)。”北京大學(xué)未來(lái)技術(shù)學(xué)院副院長(zhǎng)席建忠告訴科技日?qǐng)?bào)記者，在半個(gè)世紀(jì)的發(fā)展歷程中，分子生物學(xué)通過(guò)不同層面的組學(xué)數(shù)據(jù)“解讀”生命，如基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)等，積累了大量生命科學(xué)數(shù)據(jù)。
隨著技術(shù)融合發(fā)展，人類的數(shù)據(jù)獲取能力越來(lái)越強(qiáng)。“光學(xué)成像技術(shù)現(xiàn)在已達(dá)到納米級(jí)別，可以看到細(xì)胞中的細(xì)胞器動(dòng)態(tài)‘錄像’。”席建忠說(shuō)，大量新數(shù)據(jù)、新研究衍生出成像組學(xué)等新學(xué)科。這些突破在深入解讀生命的同時(shí)，也成為數(shù)字生命的基礎(chǔ)。
事實(shí)上，我國(guó)科研團(tuán)隊(duì)已在基礎(chǔ)設(shè)施、科研課題等方面早有布局。例如在北京懷柔，耗資數(shù)十億元的多模態(tài)跨尺度生物醫(yī)學(xué)成像設(shè)施已初具規(guī)模，細(xì)胞成像樓、醫(yī)學(xué)成像樓、全尺度整合中心等組成具有硬實(shí)力的科技“航母”，其中，全尺度數(shù)據(jù)處理中心將為相關(guān)研究提供強(qiáng)大算力支持。
“不同團(tuán)隊(duì)正在開(kāi)展一些關(guān)鍵器官數(shù)字化的工作。我們希望實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞數(shù)字化。”席建忠表示，腫瘤具有高度異質(zhì)性和動(dòng)態(tài)性，人人不同、時(shí)時(shí)在變，有效的藥物篩選十分困難。
“虛擬腫瘤細(xì)胞能夠告訴我們，在某一藥物作用下，細(xì)胞內(nèi)部信號(hào)通路如何變化。”席建忠說(shuō)，要實(shí)現(xiàn)這樣的目標(biāo)，需要基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)和基礎(chǔ)模型進(jìn)行腫瘤細(xì)胞“雛形”的構(gòu)建，然后對(duì)其進(jìn)行訓(xùn)練。
“現(xiàn)實(shí)生活中，要進(jìn)行藥物試驗(yàn)。如果一位患者吃一種藥，幾千種藥至少需要幾千位患者來(lái)試驗(yàn)。這樣一來(lái)，實(shí)施困難、成本高。”席建忠說(shuō)，虛擬細(xì)胞在一套模型中可以同時(shí)“吃”幾千種藥，獲得幾千套數(shù)據(jù)，實(shí)現(xiàn)高通量和高保真，將極大提升腫瘤藥物的篩選效率。
生成式人工智能最令研究者著迷的是它的“出其不意”。席建忠表示，在科學(xué)探索方面，AI能夠打破不同領(lǐng)域的邊界限制。例如，對(duì)心血管、傳染病的交叉研究，可能會(huì)發(fā)現(xiàn)抗病毒藥物具有降血壓潛力之類的“驚喜”。
縮短研發(fā)周期
啃下罕見(jiàn)病藥物研發(fā)“硬骨頭”
在藥物研發(fā)領(lǐng)域，罕見(jiàn)病藥物研發(fā)是塊難啃的“硬骨頭”。正因?yàn)槿绱耍幬飳徳u(píng)審批為它專門開(kāi)設(shè)了“孤兒藥”綠色通道。
4年到5年，這是當(dāng)前罕見(jiàn)病診斷的平均耗費(fèi)周期。患者少形成了“無(wú)米之炊”的困局——罕見(jiàn)病難以“被看見(jiàn)”，臨床試驗(yàn)病例數(shù)少是罕見(jiàn)病藥物研發(fā)的難題之一。
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展至今，為什么確診一個(gè)病還要耗時(shí)這么久？
“罕見(jiàn)病并不會(huì)帶著‘銘牌’而來(lái)。”華大基因AI專項(xiàng)負(fù)責(zé)人梁倫綱告訴記者，它會(huì)被當(dāng)作一種常見(jiàn)病，如孩子發(fā)育明顯落后同齡人時(shí)，往往會(huì)問(wèn)診營(yíng)養(yǎng)科。
“罕見(jiàn)病診斷面臨癥狀、基因變異兩端都‘開(kāi)放’的問(wèn)題，而確診是要通過(guò)各種方法實(shí)現(xiàn)兩端‘收斂’，最終得到匹配的‘連線’。”梁倫綱說(shuō)，患者經(jīng)過(guò)各種試錯(cuò)仍無(wú)法找到病因后，才有可能被確診患有罕見(jiàn)病。如今當(dāng)人工智能邁入生成式大模型階段，能夠回答各種開(kāi)放式問(wèn)題之后，罕見(jiàn)病診斷有望跳過(guò)“試錯(cuò)”階段。
日前，北京協(xié)和醫(yī)院院長(zhǎng)張抒揚(yáng)在國(guó)家衛(wèi)生健康委醫(yī)藥領(lǐng)域科技創(chuàng)新發(fā)布會(huì)上介紹，首個(gè)罕見(jiàn)病人工智能大模型GeneT上線，協(xié)助基層醫(yī)生做罕見(jiàn)病的診療。
從回答“是”或“否”的判斷題，到能夠解答“這是什么，為什么”的復(fù)雜問(wèn)答題，AI提升了罕見(jiàn)病的診斷能力。
“和其他應(yīng)用領(lǐng)域一樣，AI先是快速掌握罕見(jiàn)病領(lǐng)域的專業(yè)知識(shí)。”梁倫綱介紹，公開(kāi)罕見(jiàn)病數(shù)據(jù)集和文獻(xiàn)，以及華大在檢測(cè)服務(wù)中的數(shù)據(jù)都會(huì)轉(zhuǎn)化為AI的“知識(shí)”。最重要的是，華大基因與北京協(xié)和醫(yī)院開(kāi)展合作，及時(shí)應(yīng)用罕見(jiàn)病臨床診療中的一線經(jīng)驗(yàn)，讓AI具備臨床“經(jīng)驗(yàn)”。
“我們不僅給AI輸入了罕見(jiàn)病的海量知識(shí)，還教會(huì)它如何像遺傳專家一樣思考。”梁倫綱介紹，華大基因通過(guò)將專家的思考過(guò)程轉(zhuǎn)化為AI能理解的語(yǔ)言，讓新模型GeneT學(xué)會(huì)精準(zhǔn)篩選導(dǎo)致罕見(jiàn)病的基因變異，效率提升20倍，且在模擬和真實(shí)病例中的準(zhǔn)確率分別達(dá)到99%和98%。
梁倫綱表示，目前GeneT在完成初步分析后，最終確診還需要專家把關(guān)。
資料顯示，在人工智能大模型的助力下，罕見(jiàn)病患者的確診時(shí)間有望從數(shù)年縮短到4周以內(nèi)，這使得絕大部分罕見(jiàn)病無(wú)特效藥的“冰山”開(kāi)始松動(dòng)。
數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)2017—2022年期間的在研罕見(jiàn)病藥物數(shù)量大幅增加，年均增長(zhǎng)率達(dá)34%。然而，《中國(guó)臨床藥學(xué)雜志》的一項(xiàng)研究顯示，約43.9%罕見(jiàn)病藥物臨床試驗(yàn)實(shí)際入組人數(shù)小于目標(biāo)入組人數(shù)。
在國(guó)家罕見(jiàn)病登記系統(tǒng)的支持下，罕見(jiàn)病臨床隊(duì)列相繼建立，以推動(dòng)相關(guān)領(lǐng)域藥物研發(fā)。“這讓罕見(jiàn)病患者得到早診斷。”梁倫綱表示，罕見(jiàn)病“被看見(jiàn)”，將緩解罕見(jiàn)病藥物研發(fā)臨床隊(duì)列稀缺的問(wèn)題，為罕見(jiàn)病藥物研發(fā)提供有力支撐。
專家認(rèn)為，未來(lái)3—5年，我國(guó)將進(jìn)入AI藥物研發(fā)快速發(fā)展階段，人工智能技術(shù)將肩負(fù)起分子優(yōu)化、合成路線設(shè)計(jì)以及自動(dòng)生成、自動(dòng)分析、自動(dòng)篩選的全流程研究工作。
“我們期待第一個(gè)AI設(shè)計(jì)研發(fā)的藥物能夠盡快獲批上市。成果轉(zhuǎn)化和落地應(yīng)用仍舊是醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)實(shí)現(xiàn)高質(zhì)量發(fā)展的‘命門’。”席建忠說(shuō)。
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采寫(xiě)：本報(bào)記者 張佳星
策劃：劉 恕 李 坤
