每經記者周程程
實習記者顧杰
每經編輯陳旭
近期，醫藥資訊與信息服務平臺“問藥師”創始人、北京和睦家醫院藥師門診主任、中國協和醫科大學藥學碩士冀連梅一篇質疑藥品匹多莫德是否具有療效的文章，讓更多人認識了這種藥。
冀連梅認為，目前尚未有科學的大樣本量人群研究數據及臨床研究證明其療效。有醫生對這一說法表示支持。一位湖北地區三甲醫院醫生對《每日經濟新聞》記者坦言，很慶幸其所在的醫院里沒有匹多莫德。
一邊是對較低的樣本數量能否支撐其療效的討論，另一邊是關注的焦點又集中于該藥可觀的銷量背后是否存在濫用。那么，這種飽受爭議的藥品在國內及海外醫藥市場到底是一個什么狀況，在資本市場又涉及哪些企業呢，《每日經濟新聞》記者對此進行了調查。
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現象篇熱銷藥品適應癥堪比“萬金油”
很多人聽說匹多莫德這一藥物，是在兒科用藥當中。有醫生告訴《每日經濟新聞》記者，從臨床上來看不少患兒在使用這種藥。
一位三甲醫院的兒童藥師對記者表示，其所在醫院確實在使用匹多莫德。一般情況下，急性感染的時候不使用，譬如急性呼吸道感染，本身疾病的病程很短，用免疫調節劑對病情并沒有很大幫助。但如果是慢性反復感染，則會使用匹多莫德以增強兒童抵抗力。
到底是有多少患兒在使用該藥，目前尚未有明確數據。但從網絡上以及醫院里許多家長的咨詢來看，預防感冒、發燒咳嗽、鼻炎扁桃體炎等疾病都有使用的情況。
而從匹多莫德的說明書來看，該藥的適應癥也十分廣泛，堪稱“神藥”。除上述病癥外，泌尿系統感染、婦科感染也可使用。
冀連梅表示，從臨床上來看，匹多莫德所標注的適用范圍幾乎已經達到“萬金油”的程度，像濕疹、蕁麻疹等也在使用，這從臨床上看并不科學。
公立醫療機構年銷量超16億
匹多莫德最早是1993年在意大利上市并應用于臨床，之后于1998年進入我國，并從2001年起作為仿制藥在國內開始生產。
對于匹多莫德的銷售額，盡管并未有官方數據發布，但分別從公立醫院、零售端等數據也可看出，近些年匹多莫德的銷售額十分可觀。
國家食品藥品監督管理總局（CFDA）南方醫藥經濟研究所米內網數據顯示，2013年到2015年這3年期間，匹多莫德在城市公立醫院、縣級公立醫院、城市社區中心以及鄉鎮衛生院的總銷售額呈現明顯上升態勢，分別達到14.63億、16.26億、17.07億元。而2016年的銷售稍微有所下滑，銷售額為16.78億元。
而在零售方面，匹多莫德也表現不俗。中康CMH數據顯示，在2016年，匹多莫德以4.27億元的成績一躍成為國內零售終端西藥銷售額前100名中的“新面孔”，位居第70名，而此前的2015年該藥只排在第130名。
由此看來，2016年匹多莫德在上述公立醫院與零售端的總銷售額已超過20億元，盡管記者尚未獲取該藥在民營醫院的總銷售情況，但若將1.6萬余家民營醫院考慮在內，銷售額必然還會增加。
醫藥咨詢公司艾美仕統計的數據顯示，2016年全國匹多莫德銷售額有可能達到30億~50億元。
使用一療程往往花費數百元
在高銷售的背后，人們更關注該藥品廣泛的適用范圍。
作為免疫調節劑，匹多莫德的說明書顯示，該藥適用于機體免疫功能低下患者的上下呼吸道反復感染（咽炎、氣管炎、支氣管炎等）；耳鼻喉科反復感染（鼻炎、扁桃體炎、鼻竇炎、中耳炎）；泌尿系統感染；婦科感染；并可用于預防急性感染，縮短病程，減少疾病的嚴重程度；可作為急性感染期的輔助用藥。
冀連梅表示，匹多莫德所標注的適用范圍，幾乎已經達到“萬金油”程度，這在臨床上并不科學。
而該藥在兒科的使用情況，也被質疑存在“濫用”?！睹咳战洕侣劇酚浾咴诎俣?、微博上搜索“匹多莫德”關鍵詞發現，近些年來，家長對于兒童能否使用匹多莫德的咨詢不斷。
例如，有家長咨詢一月內孩子感冒發燒3次，醫院開了匹多莫德，是否可以使用；也有家長詢問，醫生開了2個月的匹多莫德，但不知一直喝是否會有副作用等等。
冀連梅對記者表示，家長是無法從專業的角度去判斷藥品療效的。從很多家長那里得到的反饋是，因為醫生開了匹多莫德，家長便買了這種藥。“而家長和家長之間也會就孩子的情況相互交流經驗，會說你看醫生讓我的孩子吃這個藥來提高免疫力，你（的孩子）也吃吧，就會出現跟風購買的情況，然后這個藥品很容易就被炒起來了。”
此外，匹多莫德的使用療程時間較長，也為其銷售額的增長起了一定的作用。
一位湖南地區三甲醫院藥師對《每日經濟新聞》記者表示，意大利的藥品說明書上相對更為詳細，顯示處于急性感染期的兒童用藥兩周，而預防或者治療慢性感染疾病的時候則用藥至少兩個月。“國產匹多莫德和意大利進口藥在使用上基本沒有區別，只是說明書會稍有區別。”
上述湖南地區三甲醫院醫生對《每日經濟新聞》記者表示，由于各省藥品中標價格不一致，所以匹多莫德的價格也會有些區別。其所在醫院藥房同時有國產匹多莫德以及意大利進口藥。其中，意大利進口藥價格一盒在230元左右，而國產規格不同，價格在40~90元的都有，一般低于100元。
記者由此推算，一般意大利進口匹多莫德口服液一盒規格為10瓶，按每日使用一瓶計算，若需使用2個月，則費用在千元以上；若使用國產藥，按一盒6到8瓶的情況計算，最少也要花費400元左右。
而根據冀連梅了解到的情況，從一些家長處得到的反饋是，在匹多莫德的使用上，用藥3個月以上的情況也是存在的。
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質疑篇國外“冷門藥”國內遭受“熱質疑”
作為一款1993年便已上市的藥品，匹多莫德在國外遠遠談不上“熱門”——除了在原研發國意大利以外，該藥品在歐盟、美國等主流醫藥市場并未獲得注冊、上市，而且研究論文數量也顯得不足。也正因為如此，該藥品在國內引發的質疑和討論顯得與其在國際上的籍籍無名頗有些不相適應。
國外：上市25年研究論文不足百篇
實際采訪中，《每日經濟新聞》記者發現，對家長而言，醫藥費用并不是考慮是否用藥的決定性因素，匹多莫德的療效以及是否安全才是他們最關心的重點。
冀連梅表示，有很多家長來向她咨詢匹多莫德的療效及安全性，這也是她關注這個藥物的原因。
冀連梅通過檢索Pubmed和循證醫學數據庫考科蘭（Cochrane），均沒有看到高質量的隨機雙盲安慰劑對照的大樣本量臨床研究，沒有可靠的人體研究證實匹多莫德用于兒童安全有效。
公開資料顯示，PubMed是由美國國立醫學圖書館國家生物技術信息中心開發研制的基于Web的網上醫學文獻檢索系統。該系統具有強大的檢索和鏈接功能，是目前世界上查找醫學文獻利用率最高的網上免費數據庫。
上述湖南地區三甲醫院藥師也對記者表示，Pubmed是業內所熟知且常用的醫學領域數據庫，相關英文文獻都可以在其中檢索到。
1月中旬，《每日經濟新聞》記者在Pubmed上以Potimod（匹多莫德）為關鍵詞搜索后發現，一共僅99篇論文，研究者主要集中在中國和極少數幾個歐洲國家如意大利、俄羅斯。
記者注意到，第一篇論文由意大利人發表于1990年，此后也一直是意大利人唱“獨角戲”。一直到2002年，希臘人發表了論文，才結束這一狀態。
顯然，作為一款上市25年的藥品，國際上對其研究的文獻數量顯得過少。
在相對不多的論文數中，冀連梅表示，在評估一些論文的可靠性時，有時也會看一看文章最后的“聲明”處，此處會提及該研究是由誰來支持，以及研究的作者來自哪里等信息。而在匹多莫德的國外研究論文中，一些研究的支持方就是藥廠，這就使得研究者是否中立要打上一個問號。
更為重要的是，從針對該藥用于兒童的研究中，無論國內還是國外的研究，在論證其是否有療效方面，樣本量都顯得不夠大。
《每日經濟新聞》記者注意到，在上述99篇論文中，關于兒童的只有9篇，樣本數最大的為748名，而其他研究的樣本數量大多集中在幾十人到100多人的情況。
例如，一篇研究了100名3~10歲反復呼吸道感染的兒童的論文，研究得出的結論是服用匹多莫德可能有預防反復呼吸道感染的作用，但同時作者也在文章結尾處坦陳，這個研究樣本量較小，因此結論還需要進一步的高質量臨床試驗研究加以驗證。
國內：臨床研究樣本數量被指不足
與Pubmed上論文數量相比，我國知網上集納的關于匹多莫德研究報告數量較多，記者以“匹多莫德”為關鍵詞進行檢索，共得到近1400條中文研究論文。
不過，國內的研究樣本數量同樣較小，大多集中在幾十個到上百個。即便一些大樣本量的臨床試驗，在冀連梅看來，研究設計上是否有足夠的科學性依然存疑。
例如，有一篇論文研究結論是匹多莫德對學齡前兒童預防疾病有幫助，但仔細研讀整篇論文，其入組的樣本人群為3個月到10歲的患者，這并不符合學齡前兒童的年齡設定。
冀連梅指出，還有一些論文通篇研讀完之后，發現使用的統計學方法是錯誤的，而統計錯誤對醫藥研究來說是致命的錯誤，不足以支持結論。
冀連梅表示，對臨床推薦患者用藥有意義的研究應當是臨床研究，而高質量的臨床研究是需要有大樣本的隨機雙盲對照研究、系統綜述及Meta分析，專家通常會根據這樣的科學證據來評估某個藥品是否值得常規推薦給患者使用。
雙盲試驗是指被試者和試驗者都不知道自己使用的是研究藥物還是安慰劑。系統綜述則是針對某一具體的臨床問題系統、全面地收集全世界所有已發表或未發表的相關的臨床研究文章，用統一、科學的評價標準篩選出合格的研究，進行質量評價，用統計學方法進行定量的綜合，或用描述性方法進行定性的綜合，得出可靠的結論，并隨著新的臨床研究結果的出現及時作出更新。Meta分析指的是對具有相同目的且相互獨立的多個研究結果進行系統的綜合評價和定量分析的一種研究方法。
“而匹多莫德很多試驗設計沒有嚴格地使用隨機雙盲安慰劑對照進行。同時，一些臨床研究沒有大樣本量，樣本量都太小，就不足以證明其有效或無效。所以我得出的結論，就是我也不知道它到底有效還是沒效，它的療效是不明確的。”冀連梅說。
另一方面，由于使用時間較長，家長也擔憂匹多莫德是否存在不良反應。
冀連梅表示，匹多莫德的化學結構是雙肽，理論上來說一般不會有嚴重不良反應。但是藥品畢竟是化學生產的，不能排除生產過程中添加輔料會造成什么樣的影響。確實也有些家長反映，吃藥后有長疹子的情況。
從實際情況來看，匹多莫德的不良反應數量及癥狀的確不多。
冀連梅指出，世界衛生組織有一個不良反應的數據庫系統，那個數據庫系統收集了188例關于匹多莫德的不良反應，其中85%的病例來自中國。這些病例中倒沒有嚴重不良反應的情況，多為起皮疹或者嘔吐等常見的不良反應。
匹多莫德未在美國歐盟注冊？
盡管沒有明確的臨床研究能夠證明其療效，但是匹多莫德仍然在我國兒科“受寵”。除意大利與我國外，匹多莫德還在希臘、墨西哥、俄羅斯、烏克蘭等20多個國家上市。
《每日經濟新聞》記者在國際上以審核藥品嚴苛而著稱的美國藥品監管部門FDA官網與在歐盟藥品上市信息EMA數據庫中進行檢索，未檢索到任何和“Potimod”關鍵詞相關的內容。也就是說，匹多莫德并未在美國和歐盟注冊上市。
而此藥想要進入巴基斯坦時，也遭到了拒絕?！睹咳战洕侣劇酚浾咴诎突固顾幤繁O管部門DRAP官方網站共找到兩份提及匹多莫德的藥品注冊局會議記錄文件。分別是《注冊局第248次會議記錄》和《注冊局第256次會議記錄》（第238次會議之前的記錄未提供下載）。
會議記錄中會先回顧一些之前的注冊過程，然后是當次會議新內容?！蹲跃值?48次會議記錄》顯示，一家名為Pharmatec Pakistan的制藥公司曾申請注冊一款名為Polimod Syrup的藥品，該款藥品的成分即匹多莫德，申請信息顯示，每5毫升該藥品含有匹多莫德285.7毫克。在第227次會議上，注冊局推遲了該注冊申請，并要求對配方進行說明。
隨后該公司提供了具體的配方說明。但在之后的第237次會議上，注冊局再次推遲了注冊申請并把這一案例提交給專家組征求意見。
此后，《注冊局第256次會議記錄》顯示，在2015年3月的第248次會議上，前述專家組認為，該匹多莫德是一種具有免疫調節劑活性的合成二肽，據報道該藥可用于治療和預防兒童和成人的某些感染。但是，匹多莫德的有效性和安全性需要進一步的評估。該藥物沒有被任何一本標準的藥理學教科書提及。雖然該藥物在中國、韓國和俄羅斯等少數國家有銷售，但是它沒有得到EMA和FDA的批準。審慎的做法是等待對該藥物的更精細和真實的評估出現。會議記錄的結論是“不建議注冊”。
在此次會議上，注冊局考慮了上述意見，但沒有直接拒絕注冊，而是把這一案例提交給另外的醫學專家征求意見。
隨后，在2016年2月的第256次注冊局會議上，該公司稱其已在希臘、意大利、俄羅斯和印度提交了可用性證據，因此，要求重新考慮授予上述產品的注冊。但最終注冊局在此次會議上駁回了該藥品的注冊申請，理由是其有效性和安全性尚未確定。
此外，注冊局認為，希臘、意大利、俄羅斯和印度等機構的批準無法滿足藥品注冊所需的安全性、有效性和質量標準。
有一名三甲兒童醫院藥師對記者表示，盡管美國FDA以嚴苛著稱，但這并不能表示沒在美國上市就說明藥品有什么問題。各國間的審批標準并不相同，也可能會有流程上或其他的原因。
但上述三甲兒童醫院藥師坦言，從目前的信息來看，匹多莫德的確缺乏能明確證明其療效的大樣本療效評價試驗，這也是導致其引發爭議的主要原因。
觀點篇臨床試驗能否支撐療效業內引發廣泛爭議
若想要回應外界關于匹多莫德的質疑，科學的臨床試驗數據才更有說服力。但在研究樣本數量被指不足的情況下，生產廠家和一些醫藥行業人士對藥品的療效產生了較大的爭議。
藥企：生產方人士稱療效有一定佐證
一位醫藥研發領域人士對《每日經濟新聞》記者表示，按照食藥監總局當時的要求，當原研藥在我國上市且專利期已過的情況下，國內藥企就可以進行仿制申請。除提交相關申報資料外，至少三期臨床試驗也是必不可少的，這是決定藥品是否能夠上市的重要步驟。
我國2007年版的《藥品注冊管理辦法》規定，藥企進行仿制藥申請，需先通過省級層面審查，并現場抽取連續生產的3批樣品，送藥品檢驗所檢驗。符合規定的，則相關檢查報告及申報資料遞交國家食藥監總局藥品評審中心并進行審核。
國家食品藥品監督管理局藥品審評中心依據技術審評意見、樣品生產現場檢查報告和樣品檢驗結果，形成綜合意見，連同相關資料報送國家食品藥品監督管理局。符合規定的，發給藥品批準文號或者《藥物臨床試驗批件》；不符合規定的，發給《審批意見通知件》，并說明理由。
值得注意的是，《藥品注冊管理辦法》規定，申請人完成臨床試驗后，應當向國家食品藥品監督管理局藥品審評中心報送臨床試驗資料。國家食品藥品監督管理局依據技術意見，發給藥品批準文號或者《審批意見通知件》。
這也為上市藥企證明匹多莫德具有療效提供了佐證。南京海辰藥業(41.730, 0.08, 0.19%)證券部員工對《每日經濟新聞》記者表示，因為這個品種在食藥監總局批的時候，肯定是有一定療效才批準的。品種上市之前的研發數據肯定是支持這個品種，這個療效方面有一定的佐證。
江蘇吳中(9.460, 0.03, 0.32%)也在上證e互動中回答提問時表示，公司匹多莫德這個產品是經過國家藥監局嚴格審批后拿到生產批件，并嚴格按照國家GMP認證要求生產出符合國家質量標準的產品。至于該產品臨床情況怎樣，只有使用過的醫生及相關專家最有發言權，相信他們的觀點及發表的文章是經過對該藥品臨床數據收集、統計分析后形成的，具有循證醫學的依據。
但在業內一些專家看來，匹多莫德能夠上市并不意味著能以此證明其確實有效。
一位不愿具名的醫藥行業觀察人士對《每日經濟新聞》記者表示，醫藥行業曾經經過一段發展的“灰色時期”，某些特定時間批準上市的一些產品療效的確存在疑問。所以，目前我國也啟動了西藥的一致性評價與中藥的上市后再評價，也是為了讓不具備療效的藥品出局。
學者：企業可提供臨床數據自證療效
值得注意的是，對于外界的質疑，進口“匹多莫德”藥品的生產方普利化學工業有限公司于1月29日回應稱，一系列研究成果已充分證明了匹多莫德的有效性與安全性。為了進一步闡釋匹多莫德的有效性，針對中國市場，普利化學表示將通過發布處方指南、患者用藥指南、臨床數據評價和患者數據收集等方式，進一步闡釋匹多莫德有效性。
而我國生產企業目前尚未公開作出將進一步闡釋匹多莫德有效性的說明。對此，當《每日經濟新聞》記者詢問是否能夠提供當時的臨床試驗數據來證明療效時，仙琚制藥(7.520, 0.06, 0.80%)證券事務代表表示，其手中沒有相關數據，無法提供。
當記者問及是否需要協調相關部門才能拿到數據時，上述仙琚制藥證券事務代表表示，沒有必要將數據提供給媒體。如果是食藥監部門對自己之前批出的藥有疑問，食藥監總局“開口”了，才會提供相應的數據。“其他的情況我們不可能提供的。”她說。
并且，該人士以此前引發爭議的莎普愛思(12.120, 0.05, 0.41%)為例，表示對于莎普愛思的療效情況，也是由食藥監總局對莎普愛思提出要求，包括做一致性評價等。
為此，記者已經向國家食藥監總局發送采訪函，詢問匹多莫德臨床數據，以及企業所言的上市及有效的說法是否正確等問題。
對于目前社會上對匹多莫德療效的爭議與質疑，記者詢問是否會公布臨床試驗數據來證明療效時，上述仙琚制藥證券事務代表直言，目前應該不會。原因在于目前并沒有新數據來進行臨床數據的更新，所以沒有義務去披露相關數據。
2月1日，對于記者有關匹多莫德的詢問，江蘇吳中證券事務代表陳佳海表示，“我們該說的都說了，我們只占市場份額的百分之五點幾。”
陳佳海表示，記者應該去找主導廠家咨詢。
不過，記者注意到，米內網數據顯示，江蘇吳中在公立醫院的市場份額除2015年略微落后于北京朗依外，2013年、2014年、2016年在公立醫院市場份額均處于第一。值得注意的是，2016年，吳中醫藥在公立醫院市場份額突破30%，占比達31.95%。
在此情況下，冀連梅與上述三甲醫院兒科藥師均認為，應當對匹多莫德啟動再評價，把療效和安全性都研究清楚。“匹多莫德更應該啟動再評價而不是一致性評價，一致性評價是指原研藥的療效與數據已經非常科學可靠證實療效和安全性了，然后再看仿制藥能否達到其水平。但是匹多莫德的原研藥數據都并不可靠，所以應該啟動再評價。”
吉林大學教授朱迅對《每日經濟新聞》記者表示，從成本上來考慮，目前證明藥品具有療效最簡單直接的就是對外公布臨床試驗數據。若企業不愿意公布數據，又想證明療效的話，在對藥品有信心的情況下，可以去進行再評價。
朱迅指出，進行再評價需要花費大量的財力與人力，特別是如果要證明匹多莫德對兒童有效，還得要在兒童身上進行臨床試驗，但由于涉及兒童倫理等方面的情況，推進上難度也比較大。且再評價的療效驗證要按照目前的標準與要求來做，比過去更為嚴格。
綜合分析后，朱迅總結說，有能證明療效的臨床數據最好就拿數據，不愿意拿數據，企業又想繼續銷售藥品，就應該去做再評價。如果不做的話，可能難以再獲取信任，藥品銷售將有可能受到影響。
醫師：非必要不建議使用免疫調節劑
正如其說明書顯示，匹多莫德是一種輔助用藥，多位藥師也對記者強調了這一點。
上海一家三甲醫院一名醫生對《每日經濟新聞》記者表示，輔助用藥的特點首先是對某種疾病具有輔助治療的作用，但并不是非用不可的，其中有些藥主要起到保健的作用，甚至有些藥物并不能明確證明治療效果。
北京地區一家三甲醫院醫生也對《每日經濟新聞》記者坦言，治療疾病遵循有理原則，一是要有循證醫學證據，有很好的臨床隨機對照研究證實藥物藥效才能用藥。二是如果沒有循證醫學證據，在符合疾病發病機制的情況下，必須在能夠有把握讓病人獲益的基礎上再進行合理使用。比如艾滋病患者、免疫力低下患者，使用免疫調節劑藥品為的是進行合理補充。
冀連梅直言，根據她在美國藥房的工作經驗，實際上并沒有使用提高健康人童的口服免疫增強劑類產品。目前唯一對人體有提高免疫力作用的藥品是疫苗。“但是疫苗也不需要長期吃，一般就是打一次，或者分年齡段打幾次。打完了之后，疫苗模擬外來自然界的病毒，或者是細菌誘發我們人體產生相應的抗體，然后這個抗體在體內留存，下次有真的病毒或細菌進攻人體時，可以產生一個抵抗力增強的作用。”
冀連梅認為，免疫力低下的帽子不能隨便扣。不能說小孩子容易感冒就是免疫力低下。因為小孩子的免疫系統是在不斷的發育過程中，一年感冒7、8次都是正常的。免疫力低下的人群的界定有嚴格的診斷標準，從匹多莫德早期的研究中也可以看出，主要是用于一些腫瘤病人或者癡呆兒（也叫唐氏兒）。
匹多莫德目前存在爭議的情況下，是否具有替代產品也值得探討。
一位湖南兒童醫院藥師也對《每日經濟新聞》記者表示，一般對腫瘤病人等免疫力低下的病人，推薦的也都是更具有針對性的免疫調節藥物，譬如胸腺法新、甘露聚糖肽、核苷酸等藥物。與上述藥品相比，該醫生表示，匹多莫德更像是個“萬金油”。
據米內網數據，在2016年中國城市零售藥店終端化學藥免疫刺激劑通用名TOP20中，匹多莫德排在首位。最暢銷的劑型為溶液劑，占比達63.57%。
