腫瘤治療你需要了解的那些事：專家詳解超說明書用藥

日前，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院醫(yī)保處處長(zhǎng)、胃腸腫瘤中心外科醫(yī)生冷家驊在中國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)協(xié)會(huì)舉辦的媒體溝通會(huì)上表示，藥品說明書是具有法律效力的，醫(yī)生應(yīng)該按照藥品說明書來開藥，但是超藥品說明書用藥現(xiàn)象，在實(shí)際臨床工作中并不罕見，也不能說是錯(cuò)誤的行為。

近期，輿論聚焦腫瘤治療中的過度治療問題也涉及了超說明書用藥這一范疇。根據(jù)《職業(yè)醫(yī)師法》《藥品管理法》等有關(guān)法律、法規(guī)制定的《處方管理辦法》明確規(guī)定，醫(yī)師應(yīng)當(dāng)根據(jù)醫(yī)療、預(yù)防、保健需要，按照診療規(guī)范、藥品說明書中的藥品適應(yīng)證、藥理作用、用法、用量、禁忌、不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)等開具處方。

為什么法律明確規(guī)定醫(yī)生應(yīng)按藥品說明書開藥，但是在臨床中卻存在超說明書用藥呢？為此，中青報(bào)·中青網(wǎng)記者采訪了業(yè)內(nèi)多位專家，對(duì)超說明書用藥存在的合理性、可能出現(xiàn)的問題以及相關(guān)監(jiān)管方法進(jìn)行了初步探討。

超說明書用藥為何無法避免

2015年4月的《藥物不良反應(yīng)》雜志上，發(fā)表了由中國(guó)藥理學(xué)會(huì)治療藥物監(jiān)測(cè)研究專業(yè)委員會(huì)藥品風(fēng)險(xiǎn)管理學(xué)組制定的《超說明書用藥專家共識(shí)》（以下簡(jiǎn)稱《專家共識(shí)》），其中指出，超說明書用藥是指藥品使用的適應(yīng)證、劑量、療程、途徑或人群等未在藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的藥品說明書記載范圍內(nèi)的用法。

至于超說明書用藥存在的原因，冷家驊表示，具有法律效力的藥品說明書修訂起來和法律的修訂一樣，需要一定的周期，有時(shí)難以與臨床用藥同步進(jìn)展，特別是難以與一些新的適應(yīng)證同步發(fā)展。例如抗擊新冠肺炎疫情期間，在當(dāng)時(shí)還沒有病毒的適應(yīng)證用藥情況下，初步的臨床證據(jù)發(fā)現(xiàn)有一些傳統(tǒng)的老藥對(duì)新冠病毒可能有效，臨床就可以使用，“這就是所謂的超說明書用藥”的一種情形。

浙江省人民醫(yī)院胃腸外科名譽(yù)主任、主任醫(yī)師，中國(guó)首屆國(guó)家結(jié)直腸腫瘤質(zhì)控專家委員會(huì)委員邵欽樹在接受中青報(bào)·中青網(wǎng)記者采訪時(shí)坦言，腫瘤治療中“絕對(duì)不超說明書用藥是不現(xiàn)實(shí)的”。

關(guān)于腫瘤治療中的超說明書用藥，邵欽樹表示，目前，醫(yī)學(xué)界對(duì)腫瘤的發(fā)病機(jī)制并不明確，只知道是由生活方式、遺傳、環(huán)境等多因素共同導(dǎo)致，但具體哪項(xiàng)因素是主導(dǎo)因素并不清楚。這導(dǎo)致了治療腫瘤的藥物常常會(huì)無法滿足臨床治療，邵欽樹說：“所以在治療腫瘤時(shí)，目前沒有藥可以100%的有效，化療也只對(duì)30%～60%的患者有效。”

一種情況是，當(dāng)已有藥物無法滿足臨床實(shí)際需求時(shí)，有些醫(yī)生便會(huì)嘗試超說明書用藥。

北京大學(xué)藥學(xué)院藥事管理與臨床藥學(xué)系教授、北京大學(xué)醫(yī)藥管理國(guó)際研究中心主任史錄文表示，其實(shí)醫(yī)生也很無奈，人類真正能夠治愈的疾病并不多，超不過已有疾病的10%，“醫(yī)生面對(duì)的是一個(gè)復(fù)雜的人，不是一個(gè)單獨(dú)的器官，也不是一件特殊的物件，他們也想盡一切手段幫病人解除病痛，所以才會(huì)有了一些醫(yī)生的超說明書用藥。”

此外，邵欽樹還介紹，大多數(shù)藥品上市后會(huì)進(jìn)行進(jìn)一步的優(yōu)化探索研究，這致使臨床實(shí)踐和藥品說明書脫節(jié)，而新探索研究出的適應(yīng)證的批準(zhǔn)需要符合注冊(cè)要求的臨床試驗(yàn)，這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的成本較高，企業(yè)往往缺乏動(dòng)力去申請(qǐng)。

還有一種情況是，有的藥品說明書不完整或不明確，甚至不同企業(yè)生產(chǎn)的同一藥品的說明書不一樣，也是導(dǎo)致超說明書用藥發(fā)生的客觀現(xiàn)實(shí)。邵欽樹說，有些國(guó)外研制的藥品在進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)時(shí)，企業(yè)出于實(shí)際考慮，往往只向國(guó)家藥監(jiān)局申報(bào)部分適應(yīng)證，而沒有申報(bào)的適應(yīng)證就限制了臨床的使用范圍。

超說明書用藥普遍存在

邵欽樹向中青報(bào)·中青網(wǎng)記者舉例介紹了他在治療腫瘤病人過程中的超說明書用藥情況：比如胰腺癌的治療中常用的一個(gè)藥物白蛋白紫杉醇，效果很好。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)所制定的腫瘤治療指南和中國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)制定的治療指南均推薦白蛋白紫杉醇治療胰腺癌，“證據(jù)級(jí)別也是非常高的”。但是紫杉醇說明書標(biāo)注的適應(yīng)證范圍是僅用于乳腺癌治療。

此外，邵欽樹說，在做完肝癌、胰腺癌等上腹部大手術(shù)后，患者常常會(huì)不明原因出現(xiàn)胃癱（胃部停止蠕動(dòng)——記者注），少則一周多則三個(gè)月不能進(jìn)食，迄今為止，尚無有效處理辦法，臨床中多采用禁食、胃腸減壓、針灸、胃鏡刺激等對(duì)癥治療措施，“針對(duì)這種情況，我們臨床利用紅霉素容易對(duì)胃部強(qiáng)刺激引起嘔吐的副作用，給予患者靜滴，十余年來收到明顯效果。得到同行的高度認(rèn)可和廣泛推廣，但這種治療確實(shí)還是超說明書用藥”。

《專家共識(shí)》中明確指出，臨床藥物治療中，超說明書用藥普遍存在。《專家共識(shí)》中引用了一組數(shù)據(jù)：在美國(guó)，有21%的已批準(zhǔn)藥物存在超說明書用藥的情況；此種情況在成人用藥中占7.5%～40%，在兒科用藥中占50%～90%。在2012年6月召開的第二屆合理用藥大會(huì)上，原國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)審中心高級(jí)評(píng)審員陳曉媛也在報(bào)告中援引了這組數(shù)據(jù)。

為什么兒科的超說明書用藥如此普遍？

史錄文向中青報(bào)·中青網(wǎng)記者解釋說，兒童的藥品比較少，因?yàn)閮和盟幍呐R床試驗(yàn)比較難做，因此可以審批通過的兒童用藥不多。

此外，老年患者中的超說明書用藥現(xiàn)象也比較多，因?yàn)槔夏昊颊叱３Ｓ卸嗥鞴侔l(fā)病，發(fā)病機(jī)制更為復(fù)雜，有時(shí)候?yàn)榱藫尵炔∪艘矔?huì)發(fā)生超說明書用藥。與此同時(shí)，罕見病患者的治療也會(huì)遇到超說明書用藥。史錄文說，能準(zhǔn)確被診斷的罕見病患者不足10%，有藥可用的就更少，“但是這些病人也不能不管，也得給予治療。”超說明書用藥就在所難免。

專家呼吁盡快制定超說明書用藥指南

邵欽樹告訴記者，除了上述情況，還有一些藥企出于商業(yè)目的，會(huì)有意誘導(dǎo)醫(yī)院和醫(yī)生超說明書用藥，“對(duì)這類行為需要嚴(yán)格管理。”這也是超說明書用藥備受爭(zhēng)議的原因之一。

目前，世界上僅有美國(guó)、日本、荷蘭、新西蘭等為數(shù)不多的幾個(gè)國(guó)家從法律層面允許超說明書用藥，包括中國(guó)在內(nèi)的大部分國(guó)家的超說明書用藥還沒有明確的法律規(guī)范。邵欽樹告訴記者，《專家共識(shí)》是我國(guó)第一部由專業(yè)組織發(fā)布的超說明書用藥的使用規(guī)范。

《專家共識(shí)》對(duì)超說明書用藥從5個(gè)方面進(jìn)行了約束：一、超藥品說明書用藥的目的只能是為了患者利益；二、超藥品說明書用藥應(yīng)權(quán)衡利弊，保障患者利益最大化；三、超藥品說明書用藥應(yīng)有合理的醫(yī)學(xué)證據(jù)支持；四、超藥品說明書用藥須經(jīng)醫(yī)院相關(guān)部門批準(zhǔn)并備案；五、超藥品說明書用藥須保護(hù)患者知情權(quán)并尊重其自主決定權(quán)。

記者了解到，通常，三甲醫(yī)院都有專門針對(duì)超說明書用藥的監(jiān)管流程。

邵欽樹向記者介紹了浙江省人民醫(yī)院對(duì)超說明書用藥的專門管理流程：醫(yī)院的藥事部和醫(yī)務(wù)部起草了超說明書用藥管理制度，臨床科室填寫超說明書用藥申請(qǐng)表，并附有詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)，同時(shí)邀請(qǐng)藥事部的臨床藥師來評(píng)估證據(jù)的級(jí)別，然后提交藥事委員會(huì)討論。討論通過后需要在醫(yī)院備案，在臨床實(shí)際使用時(shí)，還要和患者簽署書面的知情同意書。如果因患者的病情需要臨時(shí)使用未經(jīng)審批的超說明書用藥，那么主治醫(yī)師需要請(qǐng)臨床藥師及上級(jí)醫(yī)師會(huì)診，再根據(jù)會(huì)診后的統(tǒng)一意見具體實(shí)施。

在臨床實(shí)踐中，疑難雜癥治療中的超說明書用藥更為常見，基層醫(yī)院面對(duì)疑難雜癥的解決方案可能有限，史錄文建議，把這些疑難雜癥患者轉(zhuǎn)診到上級(jí)醫(yī)院，由上級(jí)醫(yī)院來處理，“大型三甲醫(yī)院的技術(shù)力量充足，可以規(guī)范超說明書用藥。此外，如果發(fā)生意外，也有能力進(jìn)行搶救。”也就是說，應(yīng)盡量把超說明書用藥限制在技術(shù)力量充足的高級(jí)別醫(yī)院內(nèi)。

史錄文補(bǔ)充說，要想實(shí)現(xiàn)這個(gè)方案需要比較完善的轉(zhuǎn)診流程以及醫(yī)療體系建設(shè)，而這還需要龐大而系統(tǒng)的工作去完成。

國(guó)家雖然沒有在法律層面規(guī)范超說明書用藥，但史錄文認(rèn)為，在技術(shù)層面有可操作空間。

作為一名臨床醫(yī)生，邵欽樹表示，為了保障患者的用藥安全，同時(shí)規(guī)避醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)務(wù)人員的職業(yè)風(fēng)險(xiǎn)，希望職能部門作為管理主體，組織相關(guān)行業(yè)協(xié)會(huì)和學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)，為超說明書用藥提供可靠的詢證醫(yī)學(xué)依據(jù)，制定超說明書用藥指南，盡快出臺(tái)政府層面的管理原則或者規(guī)范性文件。

“而除了超說明書用藥，其他診療行為也會(huì)存在非常規(guī)性的探索。”史錄文說，基于一些臨床經(jīng)驗(yàn)達(dá)成的專家共識(shí)，面對(duì)差異化個(gè)體還是會(huì)遇到問題。醫(yī)學(xué)是一門實(shí)踐性很強(qiáng)的學(xué)科，也正是在這些非常規(guī)的探索中，醫(yī)學(xué)取得了進(jìn)步。

中青報(bào)·中青網(wǎng)記者 劉昶榮 來源：中國(guó)青年報(bào)