幫你遠(yuǎn)離“甜蜜的煩惱” 糖生物學(xué)或解開疾病關(guān)鍵密碼

決定你的血型；與病毒對抗的新“武器”；攜帶的信息量超過蛋白質(zhì)、核酸和脂肪攜帶信息量的總和，它是參與人類生老病死每個過程的生物大分子——糖。

糖和蛋白質(zhì)、核酸、脂類是構(gòu)成生命體的4種生物大分子。糖參與了人的發(fā)育及生老病死的每一個生命過程，就連人的血型也由糖決定。

不過百年來，糖的研究一度被人冷落，今年新冠病毒引發(fā)全球疫情，再度令糖的重要性浮出水面?！霸谌祟惻c病毒曠日持久的戰(zhàn)爭中，一種新的‘武器’正在研發(fā)使用中，這就是糖生物學(xué)?！苯照匍_的世界頂尖科學(xué)家論壇上，糖生物學(xué)創(chuàng)始人、英國政府首席病毒科學(xué)家雷蒙德·德威克教授如是說。

比蛋白質(zhì)和核酸攜帶更多信息

“如果生物學(xué)研究是一張桌子，糖生物學(xué)好比桌上的一只杯子。但實(shí)際上整個生物學(xué)領(lǐng)域都和糖有關(guān)聯(lián)?！苯邮芸萍既請笥浾卟稍L時，國內(nèi)糖生物學(xué)家、上海交通大學(xué)教授張延這樣描述糖生物學(xué)的重要地位。

糖結(jié)構(gòu)的多樣性使它攜帶的信息量遠(yuǎn)超蛋白質(zhì)、核酸與脂肪攜帶信息量的總和。不過，受制于糖結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性和研究方法的局限性，人們對糖的研究與認(rèn)知遠(yuǎn)落后于核酸、蛋白質(zhì)。

誠如《糖組學(xué)手冊》主要作者理查德·庫明斯所言，“二十世紀(jì)的糖生物學(xué)家們?nèi)缤诘鬲z中開展研究?！睆堁?011年為本書中文版作序時卻寫道，“二十一世紀(jì)的糖生物學(xué)家是快樂的?！?/p>

讓科學(xué)家們又愛又恨的糖，究竟是怎樣一種物質(zhì)？知名糖化學(xué)專家、北京大學(xué)藥學(xué)院副院長葉新山教授對科技日報記者表示，糖是動物、植物和微生物等生命體必不可少的一類物質(zhì)，主要有單糖、雙糖、寡糖和多糖。食物中最常見的單糖是葡萄糖，它提供生命體最基本的能量。淀粉則是一種多糖，它能降解為葡萄糖。

“值得關(guān)注的是，人體細(xì)胞50%以上的蛋白質(zhì)披著一件‘糖衣’，以糖蛋白的形式存在和發(fā)揮作用。”葉新山強(qiáng)調(diào)，人們越來越認(rèn)識到，生命科學(xué)的許多問題不只是蛋白質(zhì)水平上的問題，更是糖蛋白水平上的問題。

“糖生物學(xué)是生命科學(xué)中不可或缺的研究分支，其研究范圍涵蓋了基因水平、蛋白水平、細(xì)胞生物學(xué)和個體生理病理的研究，是一個多學(xué)科交叉的前沿學(xué)科?！睆堁咏忉尩?，糖生物學(xué)研究回答人體的糖鏈(多糖或聚糖)在細(xì)胞的什么地方、怎樣形成；從分子水平揭示它的結(jié)構(gòu)、它和什么分子結(jié)合并蘊(yùn)含了怎樣的信息；又如何發(fā)揮生物學(xué)功能等問題。

葉新山認(rèn)為，蛋白質(zhì)和核酸研究發(fā)展很快，人們對生命的認(rèn)識和理解想再向前一步，還需對糖類展開研究。“糖的絕大多數(shù)功能還是未知的奧秘，如果打開了這一扇大門，人類與疾病的斗爭勢必更有把握。”他說。

多數(shù)疾病背后都能找到“糖”的影子

糖鏈與人類健康息息相關(guān)，幾乎涉及所有疾病種類。目前，人們已經(jīng)知道，糖鏈與傳染性疾病、免疫性疾病、心血管疾病、腫瘤、神經(jīng)變性型疾病均密切相關(guān)。

當(dāng)前生物學(xué)家所關(guān)注的糖鏈，主要指與蛋白質(zhì)、脂類等結(jié)合，由葡萄糖、半乳糖等10種單糖分子組合而成的細(xì)胞結(jié)構(gòu)物質(zhì)(鏈狀物)，如糖蛋白和糖脂。

張延介紹道，糖被發(fā)現(xiàn)近200年來，僅人體的糖鏈種類就超過1000種，自然界中糖鏈的種類有記載的估計在1萬到2萬種。糖鏈呈現(xiàn)出巨大的物種結(jié)構(gòu)多樣性和細(xì)胞類型特異性，構(gòu)成了其特定生物功能的基礎(chǔ)?！暗祟悓μ擎湹恼J(rèn)知仍非常有限，是疾病挑戰(zhàn)人類的高地和險關(guān)?！?/p>

張延進(jìn)一步闡述說，糖鏈決定人的血型，人類第9號染色體上存在著決定ABO血型的糖基轉(zhuǎn)移酶等位基因。糖鏈由糖基轉(zhuǎn)移酶合成，來自父母等位基因中的糖基轉(zhuǎn)移酶基因差異導(dǎo)致了糖鏈結(jié)構(gòu)的差異，所以ABO血型由糖鏈結(jié)構(gòu)決定；糖鏈賦予腫瘤細(xì)胞、病毒等免疫功能，即腫瘤在發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移過程中都有糖鏈參與，病毒的傳染機(jī)制如新冠病毒、流感病毒、艾滋病毒、乙肝病毒、禽流感病毒都是通過糖和蛋白的相互作用實(shí)現(xiàn)；血液腫瘤標(biāo)志物均是糖蛋白或糖鏈；糖鏈改變血脂蛋白結(jié)構(gòu)與心血管疾病相關(guān)；糖鏈合成缺失造成各種神經(jīng)性疾病，如阿爾茨海默癥與糖蛋白或糖脂異常有關(guān)系；IgG糖鏈(人體感染后產(chǎn)生的抗體)的改變與自身免疫性疾病如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)。此外，糖尿病跟人體糖代謝異常直接相關(guān)。

以糖鏈為基礎(chǔ)的診斷方法、藥物和疫苗正在廣泛研發(fā)使用中。葉新山介紹了3個已經(jīng)上市應(yīng)用的典型醫(yī)療產(chǎn)品：肝癌的早期診斷分子標(biāo)志物甲胎蛋白(AFP)就是一種糖蛋白，美國食品與藥物管理局(FDA)已經(jīng)批準(zhǔn)其作為臨床診斷指標(biāo)，其早期診斷率達(dá)到70%；抗流感病毒藥物達(dá)菲能夠抑制病毒的唾液酸苷酶，達(dá)到抑制流感病毒釋放的效果，已經(jīng)成為流感、禽流感治療的一線用藥；拜糖平是控制糖尿病患者餐后血糖的一線糖類藥物，含有的淀粉酶抑制劑能讓淀粉在人體胃腸道內(nèi)的降解變緩，以此降低血糖濃度。葉新山表示，以糖為基礎(chǔ)的腫瘤疫苗也正在研發(fā)之中。

“現(xiàn)在很多疾病難以攻克，問題都在于糖的作用機(jī)制沒有完全搞清楚。新冠病毒表面糖蛋白的作用機(jī)制仍舊是謎，破解這道難題將為疫苗和藥物研發(fā)提供更為清晰的路徑。與此類似，腫瘤發(fā)生機(jī)制也還籠罩在迷霧之中，特別是糖在這些過程中起什么作用，從而導(dǎo)致以糖為基礎(chǔ)的腫瘤疫苗在研發(fā)設(shè)計中靶標(biāo)還不十分清晰。”葉新山說。

解析“糖”密碼的技術(shù)不斷革新

“糖科學(xué)研究的天空中有兩朵‘烏云’，一是糖的合成，二是糖的結(jié)構(gòu)測定。第一朵烏云正在消散，科學(xué)家們逐漸能夠在實(shí)驗(yàn)室快速合成所需的糖。第二朵烏云的驅(qū)散有賴于新的測序分析技術(shù)的發(fā)展。”葉新山常對學(xué)生們?nèi)绱苏f道。

研究方法和技術(shù)的發(fā)展是糖生物學(xué)發(fā)展的重要動能。張延介紹道：“糖生物學(xué)研究從基因、蛋白質(zhì)、細(xì)胞和個體水平開展研究，在日常研究中，我們實(shí)驗(yàn)室的學(xué)生綜合運(yùn)用了基因編輯、細(xì)胞生物學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、生物信息學(xué)等技術(shù)?！?/p>

圍繞糖的功能，葉新山將糖科學(xué)的研究技術(shù)總結(jié)為四類：生物學(xué)手段利用基因編輯技術(shù)研究糖的功能；化學(xué)手段通過糖鏈合成驗(yàn)證糖的功能；化學(xué)生物學(xué)手段利用探針和標(biāo)記方式研究糖鏈的功能；質(zhì)譜手段研究復(fù)雜糖鏈的結(jié)構(gòu)。

除了常規(guī)的生物學(xué)研究手段外，張延認(rèn)為，糖生物學(xué)的研究需要針對糖鏈結(jié)構(gòu)分析的色譜質(zhì)譜技術(shù)、凝集素芯片、糖鏈芯片技術(shù)；針對合成糖鏈的糖基轉(zhuǎn)移酶結(jié)構(gòu)以及糖復(fù)合物如糖蛋白的三維結(jié)構(gòu)解析技術(shù)；合成糖鏈的化學(xué)酶法糖工程技術(shù)；細(xì)胞糖鏈觀察的示蹤影像技術(shù)手段；還需要建立與糖鏈信息相關(guān)的國際大數(shù)據(jù)庫。

在豐富的研究手段助力之下，葉新山對糖生物學(xué)的未來充滿信心。“隨著科學(xué)家對糖的功能跟疾病相關(guān)機(jī)理的基礎(chǔ)研究越來越深入，與糖相關(guān)的藥物、疫苗、診斷試劑等也將進(jìn)入大發(fā)展時期。”他說。

相關(guān)鏈接

國際糖生物學(xué)研究如火如荼

糖生物學(xué)研究在歐洲國家、美國和日本得到普遍重視和持續(xù)支持?！斑@些國際項(xiàng)目有一個共同的特點(diǎn)，即政府牽頭大力開展糖相關(guān)的基礎(chǔ)性研究，從糖組學(xué)角度解析糖的功能?！比~新山說。

“日本政府近30年來在糖科學(xué)領(lǐng)域已持續(xù)性投資支持前沿基礎(chǔ)研究和基于糖鏈的新技術(shù)開發(fā)，預(yù)計在未來的10到20年間，糖科學(xué)將在創(chuàng)新藥物以及醫(yī)療診斷行業(yè)取得重大突破和產(chǎn)出?！睆堁颖硎?。葉新山透露，大約30年前，歐美的基因科學(xué)走在世界最前沿，日本于是雄心勃勃地想在糖類研究上占據(jù)先機(jī)，因而對糖科學(xué)研究的經(jīng)費(fèi)支持力度很大。

糖科學(xué)肇始于歐洲，張延表示，歐盟的糖科學(xué)發(fā)展模式對我國具備很強(qiáng)的啟示意義。在歐盟ERU框架下， 糖科學(xué)研究方向項(xiàng)目如Glycoskin (2018—2023)這一項(xiàng)的投資約200萬歐元。北歐國家除了國家專項(xiàng)支持外，還出臺政策增強(qiáng)了科研投入的積極性。

記者了解到，我國糖科學(xué)研究大多是其他項(xiàng)目的子項(xiàng)目，支持力度比核酸、蛋白質(zhì)研究支持的力度要小。專家們呼吁，我國迫切需要設(shè)立如同蛋白質(zhì)重大專項(xiàng)、傳染病重大專項(xiàng)等核心目標(biāo)明確的“糖類生物大分子”國家重大專項(xiàng)。