我國(guó)新冠特效藥或再出“黑馬”，能防變異株！
◎本報(bào)記者 張佳星
0.6克抗體一針，一針管一個(gè)月！
在北京地壇醫(yī)院，新冠感染者接受了我國(guó)自主研發(fā)的名為DXP-604的“同情用藥”。使用后患者體內(nèi)病毒載量大幅下降，憋喘、味嗅覺(jué)減退等癥狀明顯好轉(zhuǎn)，部分病人已康復(fù)出院。
一線臨床表現(xiàn)使DXP-604有望成為新冠特效藥的“黑馬”，更獨(dú)特的是，在其他候選藥大多使用“一對(duì)抗體”預(yù)防新冠病毒逃逸時(shí)，DXP-604實(shí)現(xiàn)了“單個(gè)抗體”就能防范變異株。
該藥由北京大學(xué)謝曉亮團(tuán)隊(duì)與丹序生物聯(lián)合開(kāi)發(fā)。11月16日，科技日?qǐng)?bào)記者就此獨(dú)家采訪了研發(fā)團(tuán)隊(duì)帶頭人——北京大學(xué)李兆基講席教授謝曉亮。他表示，單個(gè)抗體取代“抗體對(duì)”的特點(diǎn)使它的生產(chǎn)成本將是其他候選藥的三分之一以下，目前丹序已與國(guó)藥集團(tuán)中國(guó)生物達(dá)成合作開(kāi)發(fā)意向。
新冠特效藥，長(zhǎng)啥樣？
DXP-604是一種中和抗體藥物，它的原型是人體里本來(lái)就有的中和抗體。在與新冠病毒過(guò)招后，患者本人的免疫機(jī)制會(huì)擇優(yōu)選出“會(huì)打仗”的中和抗體。
這一步算“海選”，特效藥就在其中。問(wèn)題是，特效藥必須優(yōu)中選優(yōu)！過(guò)去優(yōu)選抗體用時(shí)需要以年計(jì)，因?yàn)橹泻涂贵w底數(shù)巨大，成千上萬(wàn)，而且痕量捕捉不到。高通量單細(xì)胞基因測(cè)序技術(shù)的發(fā)明，讓研究者可以逐個(gè)細(xì)胞快速翻找。
作為單細(xì)胞基因組學(xué)的開(kāi)拓者，謝曉亮的實(shí)驗(yàn)室有著領(lǐng)先國(guó)際的技術(shù)優(yōu)勢(shì)。在全球競(jìng)速研發(fā)中，抗體藥研發(fā)就像沙石淘金，翻得石頭越多越可能捕獲最強(qiáng)抗體。
北大團(tuán)隊(duì)在短短幾個(gè)月內(nèi)實(shí)現(xiàn)了對(duì)8000余個(gè)候選抗體的篩選。數(shù)據(jù)顯示，基于超幾倍篩選，北大團(tuán)隊(duì)篩選出多個(gè)特效候選藥，DXP-604就是其中的佼佼者。
這也是為什么該藥用于治療時(shí)僅需0.6克，而且還能更少。“我們正在做爬坡實(shí)驗(yàn)，很有可能0.3克就夠。”謝曉亮說(shuō)。
病毒逃逸，怎么防？
新冠特效藥研發(fā)瞬息萬(wàn)變！22個(gè)月來(lái)，全球資源快速聚集；幾個(gè)月來(lái)，一大批候選藥因病毒頻繁變異慘痛“折戟”。
新冠疫情反復(fù)、復(fù)雜對(duì)新冠特效藥提出了應(yīng)對(duì)變異的更高要求。抗體配對(duì)是一種常用策略，兩個(gè)抗體與病毒的結(jié)合位點(diǎn)不同，當(dāng)一個(gè)抗體失效時(shí)，另一個(gè)還可以抑制病毒，例如，再生元和禮來(lái)都采用了抗體對(duì)，但都有一個(gè)抗體被德?tīng)査晏右萘恕?/p>
“我們有一個(gè)候選藥DXP-593就被德?tīng)査晏右萘恕！敝x曉亮說(shuō)，它的藥效很高，反而給病毒施加了巨大的進(jìn)化壓力，新冠病毒的氨基酸序列發(fā)生變化，抗體失效。
逃逸代價(jià)慘痛。謝曉亮沒(méi)有諱言：近一億元的研發(fā)經(jīng)費(fèi)打了水漂。
怎么辦？謝曉亮團(tuán)隊(duì)原本打算將DXP-593與DXP-604合用，但一種全新的研究方法卻帶來(lái)了意外驚喜，單用DXP-604就能防住變異株。
“我們最新發(fā)展了一種高通量酵母顯示技術(shù)，把新冠病毒蛋白(S蛋白)受體結(jié)合域的單點(diǎn)突變的所有4000多種可能逐一與中和抗體做了測(cè)試。”謝曉亮說(shuō)，新技術(shù)能清晰顯示在不同抗體藥物中，新冠病毒逃逸的可能性。
真實(shí)世界中出現(xiàn)的“逃逸”一一被驗(yàn)證，例如，上述兩家跨國(guó)藥企“折戟”的候選藥在測(cè)試結(jié)果中也顯示會(huì)在德?tīng)査儺愇稽c(diǎn)處發(fā)生逃逸。
DXP-604的測(cè)試結(jié)果令人意想不到，它給了新冠病毒一個(gè)“兩難”困局：要么不變異，被DXP-604中和，要么變異“出圈”，但會(huì)變化多到很難再結(jié)合到人體細(xì)胞上。讓新冠病毒落入“不變等死、變是找死”的境地是DXP-604的“殺手锏”。
為了驗(yàn)證結(jié)果，團(tuán)隊(duì)還與第三方團(tuán)隊(duì)合作利用假病毒平臺(tái)，做了真正的突變逃逸“對(duì)戰(zhàn)”，結(jié)果一致。
Super抗體上市計(jì)劃如何？
“它就是我們要找的Super抗體。”回頭看一路走來(lái)的曲折，謝曉亮總結(jié)，抗體特效藥并不是全方位的越“強(qiáng)勢(shì)”越好，太強(qiáng)勢(shì)會(huì)讓病毒變異重生，DXP-604在競(jìng)爭(zhēng)位點(diǎn)上做到恰到好處，最終是“打著太極”讓病毒走投無(wú)路而死。
“我們擁有了一個(gè)全譜的、能夠抵抗所有RBD區(qū)單點(diǎn)突變的抗體，足以中和所有現(xiàn)存的變異株，并最大程度上不會(huì)被未來(lái)的變異株所逃逸。”謝曉亮說(shuō)。
關(guān)于DXP-604的臨床試驗(yàn)和上市時(shí)間表，謝曉亮介紹，正在開(kāi)展國(guó)內(nèi)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，已與國(guó)藥集團(tuán)中國(guó)生物接洽，推進(jìn)海外Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)。北京市已批準(zhǔn)DXP-604作為“同情用藥”在北京地壇醫(yī)院臨床救治，目前臨床試驗(yàn)和“同情用藥”的藥物均由藥明生物生產(chǎn)。謝曉亮表示，希望我國(guó)自主研發(fā)的新冠特效藥早日面世。
