受訪專家：天津醫科大學附屬腫瘤醫院乳腺腫瘤內科主任 佟仲生
在腫瘤治療領域，新藥好藥頻出，一次次給患者帶來新的希望。但同時，仍沒有哪一種藥物能夠長期使用。再好的藥，用得久了，都可能因耐藥而漸漸失效，讓治療重新陷入困境。這種情況到底是怎么產生的？
天津醫科大學附屬腫瘤醫院乳腺腫瘤內科主任佟仲生告訴記者，耐藥是疾病治療過程中普遍存在的一種現象，單就腫瘤治療而言，什么情況屬于耐藥有著約定俗成的規定。比如，治療HER2 過表達的轉移性乳腺癌的曲妥珠單抗，如在治療3~6個月之內，患者病情惡化，就會認定為原發性耐藥，即使換用其他靶向治療藥物可能療效也不好。若曲妥珠單抗治療超過6個月以上、一年以內出現病情惡化，往往認定為繼發性耐藥，繼續使用曲妥珠單抗或換用其他靶向藥物仍有起效的可能。
佟仲生說，導致耐藥的原因十分復雜，不同藥物由于起效機制不同，耐藥機制也會有所不同，甚至同一類藥物也可能存在多重耐藥機制。除了一開始就對藥物不敏感的天然耐藥情況外，最常見的耐藥機制，通俗地講，可以分為兩大類：一是另辟通路，二是自我突變。
癌細胞比正常細胞有更“強大”的生存能力，在其生長、增殖、轉移的過程中，保證信號通路是非常重要的一環。一些靶向抗腫瘤藥物的起效，便是在這些信號通路的關鍵位置上放一些障礙，把道路卡死，癌細胞得不到指揮部的指令，就難以再生長。但如果在藥物截斷“原路”時，癌細胞將旁路交通要道激活，藥物則會失效，這就是耐藥。就像開車去往某目的地，高速路不通時，選擇另一條土路也能到達終點。仍以HER2 過表達的乳腺癌為例，HER2是信號通路關鍵位置中最重要的一個，當藥物將其“阻斷”時，病情可以獲得控制；但用藥一段時間后，患者HER2過表達的癌細胞內下游的信號通路激活了，使得癌細胞趨于活躍，藥物失效。
基因突變是癌細胞的重要特性，這也是造成腫瘤耐藥的原因之一。靶向藥物在消滅癌細胞前，首先需要準確識別出目標癌細胞，然后實施打擊。然而，癌細胞非常聰明，在受到攻擊后，可以誘導基因突變物質的敏感性，加快突變速度，使自己“改頭換面”，迅速變成另一個樣子。靶向藥物識別不出“敵人”，癌細胞就可以死里逃生。
除了上述兩大類外，還有其他一些耐藥機制，比如“雇傭打手”。一種被稱為MDR1多重耐藥性基因的物質，能夠阻止抗腫瘤藥物進入細胞內，或在抗腫瘤藥物進入細胞后，立刻將其從細胞中排出。患者在化療過程中，多重耐藥性基因可能出現擴增，變相承擔起耐藥“雇傭兵”的角色。
還有“收買賄賂”，在免疫治療中，藥物起效有賴于腫瘤抗原和T細胞的協同作用，但當抗原表達發生缺失或T細胞出現耗竭，整個治療過程就會表現出一種對腫瘤免疫“漠不關心”的狀態。
佟仲生強調說，任何治療都或多或少會遭遇“對抗”，但患者不必因此喪失信心。當一線藥物失效后，還會有二線藥物，特別是隨著科技發展，新藥物層出不窮，將癌癥變為慢性病，未來可期。（記者 張芳）
